Systemic Sclerosis (SSc)는 면역체계 이상, 작은 혈관의 기능적 ? 구조적 이상, 피부와내부 장기의 섬유화 등 세가지 중요한 특성을 갖는 자가면역질환이다. 임상적 양상은 상대적으로 경미한 경우부터 빠르게 진행하여 사망에까지 이르는 경우 등 다양한 형태로 나타난다. 이와 같은 자가면역질환은 유전적 소인이 있는 사람들에서 나타나는 병리학적 면역반응으로 self-reactive immune cells의 비정상적인 활성화에 기인한 것으로 이해되고 있다. 심각한 형태의 자가면역질환의 경우 효과적인 치료법이 없는 관계로, 최근에는 급속하게 진행하는 전신성 자가면역질환 환자들에 haematopoietic stem cell transplantation (HSCT)을 시행하는 경우가 늘고 있다. SSc는 예후가 불량하고 빨리 진행하는 경우가 많으므로 이러한 줄기세포 치료의 좋은 적응증으로 인식 되어지고 있다. 본 논문에서는 SSc 환자에서 haematopoietic stem cells (HSCs)의 치료적 역할에 대하여 리뷰하고자 한다.

Haematopoietic stem cells

Rationale
HSCs는 골수에 존재하여 혈액을 구성하는 다양한 형태로 분화되는 세포로 성체 줄기세포에서는 가장 많이 알려져 있는 세포이다. HSCs는 자기재생과 혈액 및 면역체계의 재구성에 필요한 다양한 세포로의 분화 등 두 가지 중요한 특성을 갖는다. 그들은 세포 표면에 세포 부착에 관여하는 당단백질인 CD34를 발현하는 특징이 있으며 이를 근거로 제대혈, 골수 또는 말초에서 분리될 수 있다. 최근 십여년 동안에 환자 자신(autologous)에서 얻거나, 주조직 적합항원이 일치하는 형제 또는 타인(allogeneic)에서 얻은 세포를 이용하여 일반적인 치료에 반응하지 않는 자가면역질환 환자들에게 HSCT를 시행함으로써 치료효과를 보려는 시도들이 많이 이루어지고 있다. 이러한 HSCT 치료는 환자에게 화학요법을 시행하여 비정상적인 면역세포들을 제거하고, HSCs를 이용하여 이를 정상적인 면역세포로 재구성하는 것에 그 근거를 두고 있다.
전세계적으로 수천명의 중증 자가면역질환 환자들이 주로 autologous HSCs를 이용하여 HSCT 치료를 받고 있고 상당히 긍정적인 결과를 나타내고 있다. 최근에 보고된 논문에 의하면 HSCT 치료 후 5년 생존율이 85%에 이르고, 무진행 생존율이 43%에 이르는 것으로 나타났다. 몇몇 연구에서는 SSc 환자에서 피부 두께를 나타내는 가장 중요한 지표인 modified Rodnan skin score (mRSS)의 개선을 보고하기도 하였다.

Non-randomized clinical trials of autologous HSCTs in SSc
여러 기관에서 41명의 불량한 예후를 가진 SSc 환자를 대상으로 시행했던 HSCT의 임상 I/II상 연구에 따르면, 대부분의 환자(69%)에서 안정된 폐기능과 더불어 mRSS가 25% 이상 향상된 것으로 나타났으며 약 19%의 환자에서만 병의 진행이 보고 되었다. 연구가 끝날 무렵 11명의 환자가 사망하였고 이중 7명은 치료와 관계된 사망으로 보고되었다. 비록 치료에 따른 비교적 높은 사망률을 나타내긴 하였지만, 그 긍정적인 결과를 확인할 수 있는 연구라고 볼 수 있다.
유럽에서 진행된 연구에서는 HSCT 후 6개월에서 36개월에 걸쳐 mRSS가 향상된 것을 보고 하였고, 22.9 개월 후에는 92%의 환자에서 부분적인 또는 완전한 치료 반응을 볼 수 있었으며 이식 관련 사망률은 8.7%로 나타났다.

Allogeneic HSCT in SSc
Allogeneic HSCT 과정에서는 적어도 두 가지의 cytotoxic agents (fludarabine과 busulphan) 와 antithymocyte globulin (ATG)을 필요로 하게 된다. 또한 시술 후 graft-versus-host disease (GVHD)를 방지하기 위하여 ciclosporin과 methotrexate 등을 사용한 면역억제가 필수적이다. 이러한 것들은 자가면역질환에서 allogeneic HSCT의 적용을 제한하는 요인이기도 하다. 하지만 몇몇 연구에서는 SSc 환자에게 allogeneic HSCT를 시행한 결과 좋은 치료 결과를 보고하기도 하였다.

Randomized clinical trials of autologous HSCTs in SSc
2001년 이후로 SSc 환자들을 대상으로 autologous HSCT에 대한 효능, 안전성, 장기적 효과 등에 관한 임상 연구들이 있었다.
The American Scleroderma Stem Cell versus Immune Suppression Trial (ASSIST)는 임상 II상 연구였는데, HSCT를 시행한 모든 환자에서 처음 12개월 안에 증상의 완화를 나타냈다. 반면에 HSCT를 받지 않은 환자들에서는 증상의 완화가 전혀 나타나지 않았다. 처음 일년동안 추적 관찰한 결과 이식 그룹에서 mRSS는 평균적으로 감소된 반면, 대조군에서는 오히려 증가하는 양상을 보였다. 2.6년동안 추적 관찰한 결과에서는 열명 중 여덟명의 HSCT 환자에서 mRSS와 활력징후의 지속적인 향상이 보고되었다.
The Autologous Stem cell Transplantation International Scleroderma Trial (ASTIS)는 HSCT를 류마티스성 자가면역질환에 적용한 최초의 임상 III상 연구였다. 그 결과 HSCT 그룹 환자들에서 무합병증 생존율 및 전체 생존율 모두 향상된 것이 증명되었고, 10%의 HSCT 환자에서 치료에 따른 사망이 보고되었다. 이 연구에서 HSCT는 특별히 skin score, 폐기능, 삶의 질에 긍정적 영향을 준 것으로 나타났다.
이러한 연구들에서 중증 SSc에서 autologous HSCT는 신속하고 지속적인 피부 두께와 기능적 향상을 나타내었으나 추후 연구를 통해 그 안정성이 입증되어야 할 것이다.

Immune effects
Immuno-ablative therapy와 HSCT는 비정상적인 면역체계를 reset하여 자기공격성을 가진 면역체계를 정상적으로 되돌리는 치료 방법이다. HSCT는 면역체계를 강력하게 재편하고 B 세포, T 세포, 단핵구, 자연살세포, 수지상세포등에 영향을 미쳐 자가항체 생산세포를 제거하고, 조절 T 세포를 유도한다는 것이 잘 알려져 있다.
Autologous HSCT 이후 면역체계의 복원을 분석해 보면 처음 1년정도에선 주로 lymphopenia가 나타나는 편이다. B 세포, 자연살세포, CD8+ T 세포등은 빠르고 완전하게 복원되는데 비하여 CD4+ T 세포의 복원은 느린편으로 완전해 질 때까지 약 2년정도 소요되는 것으로 나타났다. 정상 수준의 면역글로불린과 사이토카인을 포함한 면역체계의 회복을 위해서는 대략 5-6개월 정도가 필요한 것으로 사료된다.
SSc 관련하여 일본의 한 연구에서는 11명의 환자를 대상으로 했을 때 대부분의 환자에서 3년 동안 피부경화증의 지속적인 완화를 보고하였다.

Pro-angiogenic effect
이식 받은 SSc 환자들의 피부조직검사를 통한 연구에서는 HSCT가 새로운 혈관을 생성하는데 매우 긍정적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. HSCT 후에 혈관생성의 지표인 vascular endothelial cadherin, anti-angiogenic interferon alpha 등이 정상수준으로 회복되었고, 경피증 피부에서 증가되는 세포신호 단백질인 RGS5가 정상수준으로 감소하는 것으로 나타났다. 그 밖의 다른 연구에서도 SSc에서 흔히 나타나는 혈관의 소실이 HSCT를 통해서 현저하게 회복되는 것을 보고하였다.

Conclusions

SSc는 결합조직을 쇠약하게 하는 질병으로 효과적인 치료법은 알려져 있지 않고, 특히 대체적으로 불량한 예후를 가진다. 전통적인 치료방법으로는 대부분의 SSc 환자에서 특별히 향상된 예후를 기대하기 어렵다. 선별된 환자를 통한 현재까지의 데이터를 종합해보면 줄기세포 치료가 SSc 환자에게 임상적인 혜택을 주는 것으로 나타났다. 비록 SSc에서 줄기세포 치료가 매우 긍정적인 결과를 나타냈으나, 추후 연구를 통해 보다 적절하고 최적화된 줄기세포 이식 방법을 찾는 것이 필요할 것이다.