최근 해외 우수 논문 소개

1. SET7/9 Methylation of the Pluripotency Factor LIN28A Is a Nucleolar Localization Mechanism that Blocks let-7 Biogenesis in Human ESCs

Seung-Kyoon Kim, Hosuk Lee, Kyumin Han, Sang Cheol Kim, Yoonjung Choi, Sang-Wook Park, Geunu Bak, Younghoon Lee, Jung Kyoon Choi, Tae-Kyung Kim, Yong-Mahn Han, and Daeyoup Lee
Cell Stem Cell 15, 735?749 (2014)

LIN28은 C. elegans에서 발생과정을 조절하는 중요한 인자로 알려져 왔음. LIN28는 배아 줄기세포에서 많이 발현되며, fibroblast를 iPS로 유도하는 4가지 인자 중의 하나임. LIN28에 의한 let-7 microRNA의 processing 은 여러단계에서 배아 줄기세포의 재생능(self-renewal)의 조절에 관여한다고 알려져 있음. LIN28A는 TUT4/7이라는 단백질과 함께 세포질에서 Dicer에 의한 let-7 miRNA의 최종 성숙단계를 억제하는 반면에 LIN28B는 핵 내에서 pri-let-7 mRNA를 격리함에 의해 processing을 억제함. 저자들은 LIN28A가 SET7/9이라는 methyltransferase에 의해 monomethylation 되면, LIN28A의 stability가 증가하고 핵내의 인에 LIN28A가 축적되게 됨을 밝혔음. 인간 배아 줄기세포의 인에 축적된 메틸화된 LIN28A은 pri-let-7을 인에 격리시키고, TUT4/7 과는 관계없이pri-let-7의 processing을 억제하게 됨을 밝힘. 핵내에 존재하는 LIN28A는 MYC-pathway target genes에 의한 전사과정을 조절함에 의해 분화 초기에 발현되는 특정 유전자의 발현을 억제하여 배아줄기세포가 자신의 재생능 유지하는 것을 가능케 함을 밝혔음. 이 논문은 인간 배아 줄기에서 LIN28A를 핵내에 존재하게 하는 분자적 기능을 밝혔다는 중요성과 핵내에 존재하게 된 LIN28A가 let-7 miRNA 의 발현을 억제함으로써 pluripotency를 조절하는 새로운 기전을 제시한 중요성이 있다고 할 수 있음.

2. In Vivo Activation of a Conserved MicroRNA Program Induces Mammalian Heart Regeneration

Aitor Aguirre, Nuria Montserrat, Serena Zacchigna, Emmanuel Nivet, Tomoaki Hishida, Marie N. Krause, Leo Kurian, Alejandro Ocampo, Eric Vazquez-Ferrer, Concepcion Rodriguez-Esteban, Sachin Kumar, James J. Moresco, John R. Yates III, Josep M. Campistol, Ignacio Sancho-Martinez, Mauro Giacca, and Juan Carlos Izpisua Belmonte
Cell Stem Cell 15, 589?604 (2014)

심부전(Heart failure)은 선진국에서 사망의 가장 큰 원인인데, 그 가장 큰 이유는 포유류의 경우 심장 조직이 재생되는 능력이 없기 때문임. 이런 재생력이 결여되어진 이유가 다른 동물에서 존재하는 심장 재생 기전이 진화과정에서 소실 된 것인지, 그런 기전을 활성화시키는 능력이 결여된 것인지는 분명하게 밝혀져 있지 않았음. 본 논문의 저자들은 심장 재생능력을 갖고 있는 zebrafish에서 심장 재생을 조절하는 분자적 기전을 발견하였고, 포유류에서도 이 기전에 관여하는 조절자들이 존재함을 발견하였음. 저자들은 zebrafish에서 miR-99/100과 Let-7a/c와 이 miRNA의 target인 smarca5와 fntb 단백질이 cardiomyocyte의 탈분화와 심장 재생에서 중요한 역할을 함을 밝혔음. Zebrafish에서 심근에 damage가 왔을 경우 miR-99/100과 Let-7a/c의 level이 감소하고 이와 수반하여smarca5와 fntb 단백질이 level이 증가하게 됨으로써 심근조직의 재생이 일어남을 발견하였음. 인간이나 생쥐의 경우 심근경색 후 재생능력이 없긴 하지만, zebrafish에서 발견한 분자적 기전을 조절할 경우 heart injury 후 cardiomyocyte의 탈분화와 심장의 기능이 상당히 회복됨을 확인하였음. 이 결과는 인간에게도 적용이 가능할지 여부는 더 많은 검증이 필요하지만, 심장에 damage가 생겼을 때 인간에서도 분자적으로 보전되어있는 심장 재생 기전을 활성화 시킴에 의해 심부전증을 치료할 수 있는 가능성을 제시한 중요성이 있음.

3. Embryonic Development following Somatic Cell Nuclear Transfer Impeded by Persisting Histone Methylation

Shogo Matoba, Yuting Liu, Falong Lu, Kumiko A. Iwabuchi, Li Shen, Azusa Inoue, and Yi Zhang
Cell 159, 884?895 (2014)

포유류의 난자는 체세포핵치환 (Somatic cell nuclear transfer (SCNT))을 통해 체세포를 포유류의 클로닝을 할 수 있는 전능한 상태의 세포로 변환시킬 수 있는 능력을 가지고 있지만, 잘 알려지지 않은 리프로그래밍의 결함때문에 SCNT에 의해 생성된 배아가 성체로까지 발생하는 경우는 드묾. 본 논문에서는 그 이유로서 공여자의 유전체에 생겨있는 histone H3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3)가 SCNT에 의한 효율적인 리프로그래밍의 장애 요인임을 밝혔음. IVF (in vitro fertilization)을 통해 얻어진 2-cell mouse embryo와 SCNT를 통해 얻어진 배아에서 발현되는 전사체(transcriptome)를 분석하여 리프로그래밍 저항성을 갖는 부위 (reprograming resistance regions, RRRs)를 발굴하였음. 공여 체세포의 RRRs는 H3K9me3 현저하게 증가되어 있으며, Kdm4d와 같은 demethylase를 처리하여 H3K9me3부위의 methyl 기를 제외하면 대부분의 RRRs의 활성화가 유도될 뿐만 아니라 SCNT의 효율을 높일 수 있음을 발견함. 또한, H3K9 methyltransferase를 제거한 공여체세포를 이용하여 SCNT를 수행할 경우 현저하게 효율이 증가됨을 확인 함. 본 연구는 H3K9me3 이 SCNT에 의해 유도되는 리프로그래밍의 장애 요인임을 밝힘에 의해서 향후 SCNT 에 의한 포유류의 클로닝의 효율을 증대시킬 수 있는 방법을 제시하는 중요성이 있음.

4. Proinflammatory Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Emergence

Raquel Espı´n-Palazo´ n, David L. Stachura, Clyde A. Campbell, Diana Garcı´a-Moreno, Natasha Del Cid, Albert D. Kim, Sergio Candel, Jose´ Meseguer, Victoriano Mulero, and David Traver
Cell 159, 1070?1085 (2014)

지금까지 연구된 모든 척추동물 성체의 혈액세포와 면역세포의 항상성은 조혈모줄기세포 (Hematopoietic stem cells, HSCs)에 의해 유지된다고 알려져있음. 척추동물의 발생과정의 특정 시기에서 등쪽 대동맥(dorsal aorta)의 기저부(floor)를 포함하는 혈액의 생성에 관여(hemogenic)하는 상피세포가 전환분화(transdifferentiation) 됨으로써 HSCs가 형성이 된다고 알려져 있음. 하지만 현재까기 그 과정을 조절하는 신호전달체계가 규명이 되지 않은 이유등으로 인해 in vitro에서 이러한 전환분화는 성공적으로 수행되어지지 못하고 있음. 본 논문에서는 염증반응의 조절자로 알려진 TNF?에 의한 TNFR2의 활성에 의한 Notch 와 NF-?B 신호전달의 활성화가 HSCs로 분화되는 운명을 결정함을 밝히므로써, 염증신호전달이 HSCs의 형성에서 핵심적인 역할을 하고 있음을 규명하였음. 본 연구에서는 초기호중구(primitive neutrophils)에서 주로 TNF?가 분비되는 것을 보임으로서 선천 면역세포 (innate immune cells)가 한시적으로 HSCs 형성에 관여하는 신호 전달체계를 확립하는 역할을 한다는 사실을 밝혔음. 본 연구는 발생중인 배아에서 감염이 일어나지 않은 상태에서도 활성화되는 염증신호전달이 성체혈액의 형성에 필요한 다양한 전구체의 운명을 결정짓는 중요한 역할을 함을 밝힌 논문임.