최근 해외 우수 논문 소개

1. Platelet-Derived Mitochondria Display Embryonic Stem Cell Markers and Improve Pancreatic Islet β-cell Function in Humans

AYong Zhao, Zhaoshun Jiang, Elias Delgado,Heng Li, Huimin Zhou, Wei Hu, Marcos Perez-Basterrechea, Anna Janostakova, Qidong Tan, Jing Wang, Mao Mao, Zhaohui Yin, Ye Zhang, Ying Li, Quanhai Li, Jing Zhou, Yunxiang Li, Eva Martinez Revuelta, Jose Maria García-Gala, Honglan Wang, Silvia Perez-Lopez, Maria Alvarez-Viejo, Edelmiro Menendez, Thomas Moss, Edward Guindi, Jesus Otero
Stem Cells Transl Med. 2017 Aug;6(8):1684-1697

줄기세포교육 요법을 이용하여 면역세포가 당뇨병을 치료하게 하는 새로운 방법이 나왔다. 당뇨병은 혈당 수치가 장기간 지속되어 여러 합병증을 일으키는 불치병이다. 당뇨병은 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병으로 나누어 지는데 점점 복합적인 형태의 당뇨병이 증가되고 있다. 이런 당뇨병을 면역세포를 표적으로 이용하여 치료하는 치료법이 연구됐다. 연구진은 줄기세포 교육요법 (Stem cell educator therapy)이라는 환자의 혈액 속 면역세포를 외부에서 동종의 제대혈 줄기세포에 노출시킨 후 다시 환자에게 주입하는 방법을 이용하였다. 이 방법은 장기간 안전하면서 효과적임을 제 1형, 제 2형 당뇨병 뿐만 아니라 다른 면역성 질환에서 증명됐다. 연구진들은 4년간 제 1형과 제 2형 당뇨병 환자들을 관찰하여 그 효과를 확인했다. 노출된 혈소판과 미토콘드리아는 면역세포를 증식시키고 그 기능을 활성화시키는 마커들을 방출하였다. 또한, 배아줄기세포와 베타세포와 관련된 마커들도 발현하였다. 연구진들은 이 논문을 통해 줄기세포 교육요법와 면역세포의 기작을 밝혔고 새로운 당뇨병의 치료법을 제시했다.

2. A distinct hematopoietic stem cell population for rapid multilineage engraftment in nonhuman primates

Stefan Radtke, Jennifer E. Adair, Morgan A. Giese, Yan-Yi Chan, Zachary K. Norgaard, Mark Enstrom, Kevin G. Haworth, Lauren E. Schefter, Hans-Peter Kiem
Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414)

골수 이식 후에 혈구 재구성은 오랜 기간에 걸쳐 조혈모세포(HSC)를 따르는 다양한 전구세포에 의해 이루어진다고 예상된다. 그러나 대부분의 관련된 연구들은 부분적이고 단기적이여서 종합적으로 보기 힘들다. 그래서 연구진들은 HSC 행동에 대해 엄격한 정의를 적용하여 HSC의 생화학 동태를 비인간 영장류인 원숭이 이식 모델에서 진행하였다. 7년 동안 이식한 동일 HSC을 추적하였다. 실험결과 초기 이식된 세포들은 HSC와 유사한 행동을 보이며, 장시간 동안 영장류의 자가 골수 이식 모델에서 유지되었다. 이식한 세포들을 관찰하기 위해, 연구진들은 영장류의 조혈모세포와 전구세포의 표현형과 기능을 확인하고 사람의 세포와 비교하였다. 이를 통해 조혈모세포에 CD34+CD45RA-CD90+가 많이 발현됨을 알았다. 이런 CD34+ CD45RA-CD90+ 세포 군은 영장류 이식모델에서 급성 단기 회복에 이용되며 다양한 조혈과정을 활성화하였다. 또한 이식 성공여부와 호중구, 혈소판 같은 세포의 재생 시간을 예측 할 수 있게 해준다. 이 세포군을 임상적으로 HSC 이식과 유전자 치료나 조작 시, 활용될 수 있다.

3. CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome

Julian Pulecio, Nipun Verma, Eva Mejía-Ramírez, Danwei Huangfu, Angel Raya
Cell Stem Cell. 2017 Oct 5;21(4):431-447

줄기세포를 이용한 다양한 유전공학적 기술들이 개발되었다. 그 중 CRISPR/CAS9 기술은 줄기세포 분야에서도 다양하게 적용되고 있다. 아직도 염색체 특징과 유전자 발현 사이의 관계성을 결정하는 것, 그리고 이들과 세포 행동의 근원적인 연계성을 결정하는 것은 밝혀야 될 주요 도전과제로 남아있다. 이를 밝히기 위해 최근 후생유전학적 편집 도구가 특이적으로 표적 가능하게 개발되면서 특정 부분의 크로마틴을 변형하여 직접적인 전사와 기능적 변화를 볼 수 있게 되었다. 이 논문에서는 CRISPR/CAS9 기술을 이용해 어떻게 치료에 이용되기 위해 줄기 세포 공학적 측면으로 접근했는지 보여주며, 특히 후생유전학적 조사와 조작을 위해 어떻게 이용되었는지 총괄적으로 보여준다. 또한 epigenome을 조작하기 위해 CRISPR/CAS9 기반의 도구를 어떻게 표준화해야 하며 추가 개선점이 무엇인지에 대해 보여준다.

4. Phase I/II Trial of StemRegenin-1 Expanded Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cells Supports Testing as a Stand-Alone Graft

John E. Wagner, Jr., Claudio G. Brunstein, Anthony E. Boitano, Todd E. DeFor, David McKenna, Darin Sumstad, Bruce R. Blazar, Jakub Tolar, Chap Le, Julie Jones, Michael P. Cooke, and Conrad C. Bleul
Cell Stem Cell. 2016 Jan 7;18(1):144-55

이식을 위한 HSC 확보가 용이해 졌다. 이식 때 조혈모세포의 재료로 umbilical cord blood (UCB)를 많이 이용하였고 이에 대한 임상적 시도도 많이 진행되었었다. 하지만 제대혈 속 CD34+ 세포군의 수가 적어서 이 방법은 많이 제한적이었다. 수가 적으면 이식 실패의 위험도 놓고 혈구 생성이 늦어지기 때문이다. 2개의 제대혈을 이용하면 이러한 수의 제한은 완화되지만, 1 개의 제대혈을 사용하는 것이 안전하며 더 선호된다. 그래서 연구진은 StemRenin-1(SR-1)이란 CD34+ 세포의 아릴 탄화수소 수용체 길항제를 이용하였다. 배양 중에 SR-1를 이용하여, CD34+세포를 330배 더 증가하여 생성하였다. 그리고 호중구를 생성하기 위해서 15일을 배양 후, 혈소판를 생성하기 위해서 49일을 배양 후, 11명 환자에게 이식하였다. 이는 보통의 제대혈에서 얻어서 이식한 것보다 훨씬 빠른 방법이다. 또한 이 세포들은 회복력을 증진시킬 뿐 아니라 상당한 환자에게서 이식 후 지속적인 생착률을 보였다. 이를 통해 저자들은 제대혈 이식의 한계를 극복할 수 있을 것이라고 전망한다.

5. Regulatory T Cell Migration Is Dependent on Glucokinase-Mediated Glycolysis

Madhav Kishore10, Kenneth C.P. Cheung10, Hongmei Fu11, Fabrizia Bonacina11, Guosu Wang, David Coe, Eleanor J. Ward, Alessandra Colamatteo, Maryam Jangani, Andrea Baragetti, Giuseppe Matarese, David M. Smith, Robert Haas, Claudio Maur, David C. Wraith, Klaus Okkenhaug, Alberico L. Catapano, Veronica De Rosa12, Giuseppe D. Norata12, Federica M. Marelli-Berg13
Immunity. 2017 Nov 21;47(5):875-889

Treg 세포가 어떻게 이동하는지에 대한 기작이 밝혀졌다. 활성 Treg세포가 면역반응이 일어나는 조직으로 이동하는 것은 면역 조절 기능에 매우 중요하다. Treg 세포의 분화과정 중 대사적 재구성에 대해서는 넓게 연구된 만면에, Treg 세포의 수송에 대한 생물에너지학적 이해는 아직 미흡하다. 이에 연구진은 in vitro와 in vivo내에서 Treg 세포를 이동시키는 대사적 요인들을 조사하였다. 그 결과 해당과정이 Treg 세포의 이동에 중요하며 PI3K-mTORC2 연계 경로를 통해 전이성 자극을 시작함을 알게 되었다. 이 경로는 glucokinase(GCK) 효소의 유도가 축적되어 일어났다. 이어서, GCK가 액틴과 결합하여 세포 골격 재배열을 촉진하였다. 이 경로가 차단된 Treg 세포는 기능적으로 억제되었고, Treg 세포가 피부를 이식한 부분으로 이동하지 못해 이식거부반응을 억제하지 못했다. 유사하게, 기능이 상실된 GCK 조절 단백질 유전자를 사람에게 적용하였을 때, GCK 활성이 증가되었고 사람 Treg 세포의 이동력이 증가되었다. 반면에 Treg 세포의 수를 감소시켜, 이동력은 증가시켰지만 유사한 억제 기능을 보임을 알 수 있었다. 전통적인 T 세포는 영향을 받지 않았다. 이를 통해, GCK 의존적 당분해 과정이 Treg 세포의 이동을 조절함을 알게 되었다.