오늘날 줄기세포 기반 세포치료제는 비교적 짧은 시간 안에 임상에 적용되어 다양한 긍정적 효과와 기능이 보고되고 있다. 줄기세포 (stem cells)는 미분화 상태에서 적절한 조건을 맞춰주면 다양한 조직 세포로 분화될 수 있는 만능세포로서 다양한 유래의 줄기세포가 존재한다. 이 중, 인체 지방유래 줄기세포 (Adipose-derived stem cells; ADSC)는 성인의 지방조직에서 채취할 수 있는 줄기세포로서 신체의 다양한 세포로 분화할 수 있는 다능세포 (Multipotent cell)이다. 배아줄기세포는 모든 조직으로 분화할 수 있는 전능성을 가지지만 윤리적 문제로 인하여 사용이 제한적인데 비해 인체 지방유래 줄기세포는 이미 성장한 성체에서 채취하기 때문에 윤리적 논쟁을 피할 수 있으며 인체에 내재된 조직 특이적 전구세포로 분화할 수 있다. 더욱이 다른 성체 줄기세포에 비해 비교적 쉽게 획득할 수 있으며 한번에 많은 양을 얻을 수 있는 장점이 있으므로, 이와 같은 특징들로 인하여 미래 지향적 세포치료제로서 많은 연구가 진행되고 있어 이를 활용한 최근 줄기세포 치료의 다양한 임상적용 연구가 대두되고 있기에 이를 소개하고자 한다.

크론병 (Crohn's disease) 치료를 위한 동종 (allogenic) ADSC (Cx601)의 임상 3상

크론병이라는 것은 소화관 (구강에서 항문까지)의 어느 부위에서나 발생하는 만성 염증성 장질환으로 완치에 이르는 뚜렷한 치료법은 아직 개발되어 있지 않다. 단지 분자생물학적 기술에 의해 개발된 종양괴사인자 (TNF) 항체인 인플릭시맙 (Infliximab)이 임상에 사용되어 긍정적 효과를 보여왔다. 그러하기에, 이를 치료하기 위해 줄기세포치료법이 적용되었고 주로 항문 주위 치루(perianal fistulas) 환자에게서 지방 조직 유래의 성체줄기세포의 투여로 인해 이전의 임상 2상 연구를 통해 유망한 기술이라는 것과 안전성이 입증되었다. 그 후 3년에 걸쳐 전체 212명의 항문주위 치루 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 시험은 1.2 × 10⁸ Cx601 투여군과 24 mL saline placebo 투여군으로 나누어 24주간 진행되었고 임상시험 중간 자격에 부적합한 환자들을 제외하고 난 최종 결과는 Cx601을 투여받은 환자가 (50%) placebo 환자 (34%)에 비해 효과가 있으며, 안전한 치료법이라는 결론을 얻었다.

무릎 골관절염 환자를 대상으로한 자가 (autologous) ADSC의 임상 1상

골관절염은 성인에게 있어 가장 널리 만연된 근골격계 질환 중 하나이다. 그것은 연골밑 뼈 교체와 활액의 염증에 연관된 연골 손상을 초래하며 큰 고통과 관절의 기능장애를 초래한다. 이를 치료하기 위해서 프랑스와 독일, 두 나라에서 골관절염 환자 18명을 대상으로 자가 ADSC의 세포 투여용량에 대한 안정성과 효능 평가를 진행하였다. 동물 전임상 결과를 토대로 최소 세포투여량을 2 × 10⁶으로 선정한 뒤, 각 그룹당 6명씩 2 × 10⁶, 10 × 10⁶, 50 × 10⁶ 세포를 관절내 주사 한 뒤 6개월 결과를 관찰하였다. 첫 번째 임사결과 지표에서는 부작용 없이 안전성이 입증 되었고, 단지 통계학적으로 2 × 106 투여그룹에서 유의성 있는 결과를 얻을 수 있었다. 일부 4명의 환자에서 투여한 곳의 팽창과 무릎이음매 통증이 유발되엇다. 전반적으로 자가 지방유래 줄기세포의 안전성을 입증하였고, 대조군을 포함하여 2상을 준비 중에 있다.

제 1형 당뇨병 치료를 위한 ADSC의 임상적용

제 1형 당뇨병은 유년기 때 두 번째로 가장 높은 만성 질환으로 알려져 있다. 자가면역 반응으로 인해 췌장 β-세포의 파괴에 의한 인슐린 분비 기능 상실로 평생 외부 인슐린 투여가 필요하다. 이로인해 심각한 인슐린 결핍에 따른 고혈당이 초래된다. 인도는 2030년에 세계에서 가장 제 1형 당뇨병이 많은 나라가 될 것으로 예상이 된다. 따라서, 인슐린을 분비하게끔 유전조작 된 당뇨 환자 유래 자가 ADSC (남성 9명, 여성 1명)와 인슐린 분비 건강한 사람 유래 동종 ADSC (남성 6명, 여성 4명), 두 그룹으로 나누어 임상실험을 진행하였다. 그 결과, 제 1형 당뇨를 앓고 있는 환자를 대상으로 3개원 간격으로 2년이상 경과를 추적한 결과 어떤 환자에서도 줄기세포치료에 의해 사망 및 부작용이 발생하지 않았고, 당뇨 조절은 동종 ADSC 투여 그룹보다 자가 ADSC 그룹이 더 효과가 좋았다. 이 임상결과는 제 1형 당뇨를 치료하는 동종 줄기세포와 비교해 자가 줄기세포가 효능이 더 좋다는 첫 보고이다.

만성 피부궤양 치료를 위한 자가혈치료술 (platelet-rich plasma; PRP)에 첨가된 ADSC의 효능 평가

자가혈치료술은 혈소판이 풍부한 혈장을 이용하는 것으로서 자가 혈액을 채취하여 피부재생에 관여하는 성장인자가 많이 포함된 PRP를 분리한 후, 피부에 바르거나 주사하여 피부재생을 유도하는 치료법이다. 이 치료효능을 높이고자 ADSCs의 다양한 임상 적용 가능성 중 줄기세포로서의 특성인 paracrine 인자들의 분비와 분화를 통한 치료과정을 향상시키는 탁월한 능력 때문에 ADSC는 만성 피부궤양 치료제로서 사용이 될 수 있다 본 임상시험에서는 기존의 자가혈치료술에 사용되는 혈소판풍부혈장에 ADSC를 첨가하여 강화된 PRP를 제작하였다 enhanced PRP; ePRP). 총 40명의 환자를 대상으로 두 그룹으로 나눈 뒤 한 그룹에는 (24명) 표준상처 치료를 위한 단순 소독법 후 밴드부착과 나머지 그룹에는 (16명) ePRP를 피하 주사하여 18개월 동안 그 경과를 살펴보았다. 그 결과, 두 치료법 모두 상처치유비율은 유사하였으나 상처봉합비율에 있어서는 ePRP 환자군에서 통계적으로 유의한 우월한 효과를 보였다. 결론적으로, 이 방법은 만성 피부궤양 치료를 위한 새로운 치료제로서의 효능과 가능성, 안전성을 입증하였다.

전립선 절제술 후 발생된 요실금 치료를 위한 ADSC의 효능

국내 연세대 의대 연구진에 의해 전립선 절제술 후 발생되는 요실금의 치료법을 개발하기 위해 요도경유 주사를 통해 자가 ADSC를 투여하였다. 절제술을 받은 6명의 남성을 대상으로 진행된 본 임상연구는 세포투여 후 24시간 pad test를 통해 요의 누출량을 측정한 결과 모든 환자에서 적은 양 누출된 것을 확인, 기능적으로 해부학적으로 예후가 좋아진 것을 확인할 수 있었고 이를 통해 환자의 자각증상이나 삶의 질이 향상된 것을 확인할 수 있었다. 또한, MRI를 통해 기능적 요도의 길이가 길어진 것을 확인할 수 있었다.

결 론

줄기세포는 세포치료제 및 신약개발 효율화, 조직공학 및 바이오장기 개발 등 다양한 분야에서 활용 가능하며, 최근에는 타 분야와의 융합을 통해 적용범위 확대해 나아나고 있는 추세이다. 세포치료제로서의 줄기세포는 크게 4 분야, 치매, 관절염, 당뇨, 심장질환을 비롯한 다양한 만성 난치성질환 치료제로서 임상연구가 활발히 진행되고 있다. 더 나아가서는 질병 맞춤형 및 개인 맞춤형 줄기세포기반 세포치료제 개발 등 바이오의약품의 활발한 개발로 줄기세포를 포함한 세포뱅킹 서비스 활용까지 증대되고 있는 실정이다. 이 중 도입 부분에 서술한 지방유래 줄기세포에 대한 장점이 부각되면서 더 많은 분야 및 질환에서의 임상연구 결과들이 보고 되고 있으나 아직까지는 줄기세포의 임상 치료효과 및 개발 성공가능성에 대한 불확실성 때문에 효능에 관한 보고는 제한적이며 안전성에 대한 결과가 주를 이루고 있다. 하지만, 줄기세포가 환자 맞춤형 차세대 치료제로 인식되고 있는 만큼 현재 진행 중인 줄기세포치료제 임상 연구는 주로 2상에서 활발히 진행되고 있기 때문에 3상을 통한 연구결과와 치료제로서 승인된 약제들이 출시될 것으로 전망된다.

참고문헌

1. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, et al., Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled tria, Lancet (2016) 388:1281-90.

2. Pers YM, Rackwitz L, Ferreira R, Pullig O, et al., Adipose Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapy for Severe Osteoarthritis of the Knee: A Phase I Dose-Escalation Trial, Stem Cells Transl Med. (2016) 5(7):847-56.

3. Thakkar UG, Trivedi HL, Vanikar AV, Dave SD, Insulin-secreting adipose-derived mesenchymal stromal cells with bone marrow-derived hematopoietic stem cells from autologous and allogenic sources for type 1 diabetes mellitus, Cytotherapy (2015) 17(7):940-7.

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