The cancer genetics laboratory of Kwon Park의 연구 목표는 미국 및 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인인 폐암의 진행 기전을 이해하는 것입니다. 종양 진행 과정에서 세포의 중요한 변화를 정의하는 본 연구진의 주요 접근법은 환자의 종양에서 나타나는 유전적 돌연변이 및 다른 유전적 변이를 재현하는 다루기 쉬운 모델을 구축하는 것입니다. 폐암의 주요 문제점은 발병 기전에서 기능이 알려지지 않은 돌연변이가 많이 존재한다는 것입니다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 연구진은 종양 발생 인자들(oncogenic drivers)을 체계적이고 전문적으로 정의하는 방법으로써 종양 발달에 대한 전암성 세포 기반 모델(precancerous cell-based model)을 개발하였습니다. 소세포성 폐암(small cell lung cancer, SCLC)이 발생하는 유전자 변형 마우스 모델(genetically engineered mouse model, GEMM)에서 분리된 전암성 세포(preSC)는 암 줄기 세포 또는 암 전구 세포의 특성을 나타내며, Figure 1에서 보여주 듯이 이식 가능한 모델에서 전암성 세포가 종양 발생 인자들에 의해 완전한 종양성 세포로 변하게 되는 하나의 모델 세포주로서도 사용됩니다. 이 접근법의 타당성과 중요성은 본 연구진이 발표한 연구에서 증명되었습니다 [Kim et al. Genes Dev 2016 and Jia et al. Cancer Discovery 2018]. 연구 시간 절감과 여러 후보군들을 동시에 시험할 수 있는 이 새로운 접근법은 더 많은 수의 유전자를 조사할 수 있게 하여 주요 종양 발생 인자들을 발견할 가능성을 증가시킵니다. 이러한 in vitro와 in vivo 모델을 사용하여 본 연구진은 소세포성 폐암(SCLC)에서 가장 많이 발생하는 돌연변이들을 정의하며, 전사 프로그램 조절 이상과 종양 대사의 변화, 종양-면역 시스템 상호작용을 포함한 다양한 돌연변이성 종양 발생(mutation-driven tumorigenesis)시 나타나는 양상들을 연구하고 있습니다.

예를 들어, 소세포성 폐암(SCLC) 환자의 종양은 대부분 전사 인자들 (transcriptionregulators)의 변화와 MYC 계열 단백질의 증폭 및 히스톤 아세틸전이효소(histone acetyltransferase)인 CREBP/EP300 계열과 히스톤 메틸전이효소(histone methyltransferase)인 MLL 계열의 돌연변이를 포함한 염색질 변형인자 (chromatin modifier)들의 변화를 동반합니다 [Kim et al. Trans Lung Cancer Res 2018]. 전암성 세포 기반 모델과 유전자 변형 마우스 모델을 기반으로 본 연구진은 변화된 전사 인자들이 종양 발달을 촉진하고 세포 증식, 물질대사, 종양-면역 (tumor-immune) 상호작용에 관련된 다양한 유전자들의 비정상적인 발현을 야기한다는 것을 밝혔습니다. 소세포성 폐암(SCLC)에서 변한 전사 인자들이 즉각적으로 실용 가능한 치료 표적은 아니지만, 본 연구진은 변한 전사 인자에 의해 영향을 받은 유전자들과 이에 관련된 molecular pathway들은 대체 치료 표적이 될 가능성이 있다고 제안합니다.



이러한 가능성을 증명하기 위해, 본 연구진은 RNA-seq 분석을 통하여 primary tumor와 돌연변이 전암성 세포 (mutant preSC)의 유전자 발현 프로파일을 대조군 전암성 세포 (control preSC)의 유전자 발현 프로파일과 비교함으로써, 돌연변이 특이적 유전자군을 동정하였습니다. 다음으로 Ingenuity Pathway Analysis와 같은 다중 경로 분석 도구들을 사용하여 유의미하게 변화한 신호 전달 경로와 유전자 네트워크들을 확인하기 위해, 앞의 동정한 프로파일들을 분석하였습니다. 이러한 분석법과 함께 기능적 특성화와 전임상 약물 시험을 융합하여, 분석한 프로파일들의 대사성 변화에 있어 중요한 역할을 규명하고 종양의 성장에 대한 조절 효과를 입증하였습니다. 이러한 접근법의 개념 증명은 Figure 2C와 같이, MYC 유래 발암 경로의 발견을 통해 리보솜의 생성 기작을 표적하고 소세포성 폐암(SCLC)에 대한 기존 약물의 전임상 시험을 제시하는 방법으로 본 연구진의 연구 보고를 통해 알 수 있습니다 [Kim et al. Genes Dev 2016]. 환자 종양에서 체세포성 변이에 대한 현저한 다양성 (heterogeneity)을 감안할 때, 본 연구는 새로운 치료 전략과 수많은 전사 인자들에 의해 발생되는 종양 발생의 기작을 밝히는데 있어서 전망적일 것으로 예상합니다.

Functional characterization of lung cancer drivers
• Jia D#, Augert A#, Kim DW#, Eastwood E, Wu N, Ibrahim A, Pillai SPS, Kim KB, Dunn CT, Pillai SPS, Gazdar A, Park KS*, MacPherson D*. Crebbp loss drives small cell lung cancer and increases sensitivity to HDAC inhibition. Cancer Discovery. 2018, CD-18-0385. (# co-first authors) (* co-corresponding authors),
• Ponath P, Menezes D, Pan C, Chen B, Oyasu M, Strachan D, Leblanc H, Sun H, Wang XT, Rangan V, Deshpande S, Cristea S, Park KS, Sage J, and Cardarelli P A novel, fully human anti-fucosyl-GM1 antibody demonstrates potent in vitro and in vivo antitumor activity in preclinical models of small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2018, 24(20):5178-5189.
• Yang D, Denny SK, Greenside PG, Chaikovsky A, Brady JJ, Ouadah Y, Granja JM, Jahchan NS, Lim JS, Kwok S, Kong CS, Berghoff AS, Shmitt A, Reinhardt C, Park KS, Preusser M, Kundaje A, Greenleaf WJ, Sage J, Winslow MM. Inter-tumoral heterogeneity in SCLC is influenced by the cell-type of origin. Cancer Discovery. 2018, CD-17-0987.
• Kim DW, Kim KC, Kim KB, Dunn CT, Park KS. Transcriptional Deregulation Underlying the Pathogenesis of Small Cell Lung Cancer. Translational Lung Cancer Research. 2017, 7(1):4-20, 2018.
• Kim DW*, Wu N*, Kim YC, Basom R, Delrow JJ, Kim D, Kim KB, Lee CS, Singh A, Gazdar AF, Harris CR, Eisenman R, Park KS#, MacPherson D#. Genetic requirement for Mycl and efficacy of RNA Pol I inhibition in mouse models of small cell lung cancer. Genes and Development. 2016, 30(11):1289-99. (* co-first authors) (# co-corresponding authors) • Denny SK, Yang D, Chuang CH, Brady JJ, Lim JS, Gruner BM, Chiou SH, Schep AN, Baral J, Hamard C, Antoine M, Wislez M, Kong CS, Connolly AJ, Park KS, Sage J, Greenleaf WJ, Winslow MM. Nfib promotes metastasis through a widespread increase in chromatin accessibility. Cell. 2016, 166(2):328-42.
• Park KS*, Martelotto LG*, Peifer M, Sos ML, Karnezis AN, Mahjoub MR, Bernard K, Conklin JF, Szczepny A, Yuan J, Guo R, Ospina B, Falzon J, Bennett S, Brown TJ, Markovic A, Devereux WL, Ocasio CA, Chen JK, Stearns T, Thomas RK, Dorsch M, Buonamici S, Watkins DN, Peacock CD#, Sage J#. A critical requirement of Hedgehog signaling in small cell lung cancer. Nature Medicine. 2011, 17(11): 1504-8. (*co-first authors) (# co-corresponding authors)
• Jahchan NS, Dudley JT, Mazur PK, Flores N, Yang D, Palmerton A, Zmoos, AZ, Vaka D, Tran KQ, Zhou M, Krasinska K, Riess JW, Neal JW, Khatri P, Park, KS, Butte A, Sage J. A drug-repositioning approach identifies tricyclic antidepressants as inhibitors of small cell lung cancer and other neuroendocrine tumors. Cancer Discovery. 2013, CD-13-0183.
• Park KS, Liang MC, Raiser DM, Zamponi R, Roach RR, Curtis SJ, Walton Z, Schaffer BE, Roake CM, Zmoos AF, Kriegel C, Wong KK, Sage J, Kim CF. Characterization of the cell of origin for small cell lung cancer. Cell Cycle. 2011, 10(16): 2806-15.
• Schaffer BE*, Park KS*, Yiu G, Conklin JF, Lin C, Burkhart DL, Karnezis AN, Sweet-Cordero EA, Sage J. Loss of p130 accelerates tumor development in a mouse model of human small cell lung carcinoma. Cancer Research. 2010, 70(10): 3877-83 (*co-first authors).
• Ho VM, Schaffer BE, Karnezis AN, Park KS, Sage J. The retinoblastoma gene Rb and its family member p130 suppress lung adenocarcinoma induced by oncogenic K-Ras. Oncogene. 2009, 28(10):1393-9.

Molecular profiling of lung cancer
• Taguchi A, Politi K, Pitteri SJ, Lockwood WW, Faça VM, Kelly-Spratt K, Wong CH, Zhang Q, Chin A, Park KS, Goodman G, Gazdar AF, Sage J, Dinulescu DM, Kucherlapati R, Depinho RA, Kemp CJ, Varmus HE, Hanash SM. Lung cancer signatures in plasma based on proteome profiling of mode tumor models. Cancer Cell. 2011, 20(3): 289-99.
• Peifer M, Fernández-Cuesta L, Sos ML, George J, Seidel D, Kasper LH, Plenker D, Leenders F, Sun R, Zander T, Menon R, Koker M, Dahmen I, Müller C, Di Cerbo V, Schildhaus HU, Altmüller J, Baessmann I, Becker C, de Wilde B, Vandesompele J, Böhm D, Ansén S, Gabler F, Wilkening I, Heynck S, Heuckmann JM, Lu X, Carter SL, Cibulskis K, Banerji S, Getz G, Park KS, Rauh D, Grütter C, Fischer M, Pasqualucci L, Wright G, Wainer Z, Russell P, Petersen I, Chen Y, Stoelben E, Ludwig C, Schnabel P, Hoffmann H, Muley T, Brockmann M, Engel-Riedel W, Muscarella LA, Fazio VM, Groen H, Timens W, Sietsma H, Thunnissen E, Smit E, Heideman DA, Snijders PJ, Cappuzzo F, Ligorio C, Damiani S, Field J, Solberg S, Brustugun OT, Lund-Iversen M, Sänger J, Clement JH, Soltermann A, Moch H, Weder W, Solomon B, Soria JC, Validire P, Besse B, Brambilla E, Brambilla C, Lantuejoul S, Lorimier P, Schneider PM, Hallek M, Pao W, Meyerson M, Sage J, Shendure J, Schneider R, Büttner R, Wolf J, Nürnberg P, Perner S, Heukamp LC, Brindle PK, Haas S, Thomas RK. Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nature Genetics. 2012, 44(10):1104-10.
• George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I, Jahchan NS, Park KS, Yang D, Karnezis AN, Vaka D, Torres A, Wang MS, Korbel JO, Menon R, Chun SM, Kim D, Wilkerson M, Hayes N, Engelmann D, Pützer B, Bos M, Michels S, Vlasic I, Seidel D, Pinther B, Schaub P, Becker C, Altmüller J, Yokota J, Kohno T, Iwakawa R, Tsuta K, Noguchi M, Muley T, Hoffmann H, Schnabel PA, Petersen I, Chen Y, Soltermann A, Tischler V, Choi CM, Kim YH, Massion PP, Zou Y, Jovanovic D, Kontic M, Wright GM, Russell PA, Solomon B, Koch I, Lindner M, Muscarella LA, la Torre A, Field JK, Jakopovic M, Knezevic J, Castaños-Vélez E, Roz L, Pastorino U, Brustugun OT, Lund-Iversen M, Thunnissen E, Köhler J, Schuler M, Botling J, Sandelin M, Sanchez-Cespedes M, Salvesen HB, Achter V, Lang U, Bogus M, Schneider PM, Zander T, Ansén S, Hallek M, Wolf J, Vingron M, Yatabe Y, Travis WD, Nürnberg P, Reinhardt C, Perner S, Heukamp L, Büttner R, Haas SA, Brambilla E, Peifer M, Sage J, Thomas RK. Comprehensive genomic characterization of small cell lung cancer. Nature. 2015, 524(7363):47-53

저희 연구실은 University of Virginia School of Medicine의 여러 Basic Science 분야의 Department of Microbiology, Immmunology, and Cancer Biology과Ph.D. 와MD/Ph.D.를 배출하는the Biomedical Science Graduate Program에 속해있습니다. 저희 학교는 MD, Ph.D., MD/Ph.D.를 배출하는 의학전문대학원이고, medical campus 안에있기때문에, translational 연구들, 임상과 연관된 연구진 들과도 공동연구가 활발히 이루어 지고 있습니다. 현재 저희 연구실은 3명의 박사후 연구원, 1명의 대학원생, 2명의 학부 연구원, 1명의 방문교수 로 구성되어 있습니다. University of Virginia는 미국 버지니아 주의 샬롯츠빌 (Charlottesville) 에 위치한 주립 대학입니다. 이곳은 미국 수도인 Washington, D.C.에서 차로 2시간, 한국 교민 사회가 있는 Northern Virginia에서 1시간 30분 정도의 거리에 있습니다. Blue Ridge Mountain 에 인접해있어서 아름답고, 물가도 높지 않고, 안전해서 살기 좋은 대학 도시입니다.

연락처:
Kwon Park, PhD
Associate Professor of Microbiology, Immunology, and Cancer Biology
University of Virginia School of Medicine

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