<연구개요 및 진행 중인 연구> 골수에는 다양한 성체줄기세포 (조혈모세포, 중간엽줄기세포, 혈관내피전구세포)가 저장되어있어서, 다양한 질환에 치료목적으로 줄기세포를 활용하는 시도가 있고, 특히 골수 중간엽줄기세포는 뼈, 연골, 근육, 지방, 신경 등 다양한 세포로 분화가 가능하고, 조직의 손상치유에 직·간접적으로 관여 할 것을 제시하는 연구결과가 있었다. 그러나 이들 중간엽줄기세포가 골수로부터 말초혈액으로 이동하는지 또한 이동 촉진시키는 인자들이 있는지 등이 알려지지 않았다. 우리 연구팀은 2009년도 Nature medicine 4월호(HS Hong et al, Vol 15, pp425-435)에 '상처가 나면 손상 조직에 분비되는 substance-P (SP, 물질-P, 11 aa 펩타이드, 신경전달물질로 알려진 물질임)가 혈류를 타고 골수에 도달하여, 골수 내 줄기세포의 세포분열을 촉진시키고, 이들 줄기세포가 혈액으로 이동/손상조직으로 이주시켜, 골수 줄기세포가 손상치유에 직접 참여하게 하는 일련의 '생체에 내재한 자가 치유 기전'을 세계 최초로 규명하였다 (보건복지부 근골격계바이오장기센터 사업(2004-2013) 및 교육과학기술부 세포응용연구사업(2004-2012 지원). 이는 물질-P가 일종의 손상 메신저로서 골수 중간엽 줄기세포를 작동시켜 우리 몸이 스스로 치유시키는 원리를 밝힌 논문으로 세계적으로 많은 주목을 받았고, 해당 호 News & Views에서 본 논문의 기초연구로서의 중요성과 의료 산업적 파급효과, 특히 체외 세포배양한 줄기세포치료제의 한계점을 극복할 유망 기술로 평가하였다.

이는 줄기세포치료제의 새로운 패러다임을 여는 개념으로, 생체 내 내재한 줄기세포의 분열/이동 등을 촉진시킬 small molecule를 찾아, 이를 줄기세포 촉진 전문의약품으로 개발하므로, 환자 내원 즉시 활용할 수 있고, 본인의 줄기세포가 직접 손상부위로 가서 손상 치유를 하게하므로, 면역학적 문제가 없고, 체외세포배양의 고비용 및 안전성 문제를 bypass 할 수 있는 기술로 큰 의미를 부여하고 있다. 이는 체외배양한 줄기세포치료제의 완제품이 갖는 시간-공간적 제약(살아있는 세포의 제한된 저장 기간/생존률, local delivery 등)의 문제점이 없어, 글로벌 마켓으로 성장할 가능성이 매우 큰 전문의약품으로 기대하고 있다.
손영숙 교수 연구팀은 후속연구로 '물질-P'를 줄기세포 촉진제로서 만성 및 난치성 궤양, 척수손상, 방사선 손상, 당뇨, 심근경색 등 질환 특히 허혈성 혈관질환 동물 모델에서 매우 우수한 치유효과를 얻고 있었고, 또한 물질-P가 대식세포의 M2 polarization을 유도하는 새로운 기작을 규명하여 (Scientific Report 2017), 물질-P가 다양한 조직손상에 따른 염증 환경을 개선하는 효과를 구현 할 수 있어, 물질-P 전문의약품 개발을 위해, 현재 손영숙 교수는 주관연구책임자로 보건복지부 지원 질환극복기술개발 사업(줄기세포촉진제 substance-P의 전문의약품 개발: 2013-2019)에서 비임상/임상 연구를 진행하여 기술실용화를 추진하고 있다. 대상 질환으로는 허혈성 뇌졸중, 급성 심근경색, 당뇨성 궤양, 당뇨성 망막증 등이며 질환 동물 모델에서는 유효성을 입증하였고 임상 1상 시험 후 임상 2상 대상 질환을 결정할 예정으로, 관련 기술의 특허는 한국, 유럽(독일/영국), 중국, 일본, 미국에 등록되었고, 항염증 기능, 위장관계 손상치유 조성물로 한국, 미국 특허를 등록하여, 물질-P가 의료제품으로 개발 시 의료선진화에 크게 기여할 것으로 기대하고 있다.


<국내외 주요 연구현황> 국내/외에 중간엽줄기세포를 손상 치유 목적으로 세포 이식하여 다양한 질환에 활용하는 시도가 활발히 진행 중이다. 그러나 골수 흡입으로 체취한 골수 중간엽줄기세포는 매우 소량이며, 골수 흡입과정에 많은 고통과 감영 위협이 있는 단점이 있으며, 또한 이들 세포의 체외 배양에도 많은 공정비용 및 품질관리 비용이 소요되어 줄기세포 치료제의 생산 비용은 상당히 높다. 그러나 골수 중간엽줄기세포에 대한 재생의학 분야의 기대는 아주 커서, 다양한 질환 즉 뇌신경질환, 척수 손상, 뼈와 연골 관련 질환, 혈액관련 질환, 당뇨성 궤양, 뇌졸중 등에 중간엽줄기세포 치료제의 활용을 검토하고 있다. 이러한 이유로 골수 흡입과 체외세포 배양의 여러 문제점을 보완하고, 생체 내에서 골수 줄기세포를 효과적으로 손상 부위로 이동하게 하여 손상 치유에 참여하게 하는 이상적인 remote controller 역할을 하는 줄기세포 가동화 인자의 발견을 상당히 기대하고 있었다. 항암치료 중 발생하는 호중구세포의 급격한 감소를 대처하기 위하여 개발된 의약품인 G-CSF는 혈관내피전구세포를 가동화시키는 기작이 있어 허혈성 심근 경색 등에 일부 활용되었으나, 과도한 호중구 증가로 강한 염증반응을 초래하게 되어, 그 이용에 상당히 제한을 받고 있다. 염증반응 등의 부작용이 없고, 줄기세포 특이적 가동화 인자의 발견 및 이의 전문 의약품으로의 개발을 기대하고 있다.

<연구성과의 파급효과> 물질-P가 골수의 중간엽줄기세포를 가동화시켜 자가치유를 촉진시키므로, 이는 중간엽 줄기세포 세포치료제를 대신하는 줄기세포 촉진제로 활용될 것이다. 펩타이드 의약품은 합성이 가능하며, 다른 생물학적 제제에 비해 개발이 용이하고, 세포치료제에 비해 비용이 상당히 저가일 것이므로, 전문의약품 개발 시, 뇌졸중, 척수손상, 당뇨성 궤양, 방사선 치료보호제, 상처치유제 등 현재 중간엽줄기세포를 세포치료제로 활용하고자 하던 거의 모든 대상 질환에 적용될 수 있을 것이다. 본 연구진이 이미 관련 특허 등록을 완료하였으므로, 임상적 효과가 입증될 시 상당한 기술료 수익 등을 기대하고 있다. 특히 전 세계적으로 줄기세포치료제의 다양한 임상시도가 있었으나, 현재 치료 효과의 개념 입증 (proof of concept)를 확인한 경우는 매우 드물고, 또한 이식한 줄기세포의 생착률이 매우 낮다. 그럼에도 불구하고, 체외세포배양 및 품질관리(QC) 비용은 매우 고가이어서, 여러 바이오텍 업체들은 세포치료제 개발 후 연구투자회수 (reimbursement)가 기대 이하로 낮아, 의료기술로서 상용화를 자리 잡기에는 상당한 한계점을 노출하고 있다. 물질-P와 같은 줄기세포 촉진제 펩타이드는 응급환자에서도 즉시 (세포배양으로 인한 시간 지연 없이) 응급실에서도 바로 적용 가능하며, 본인 줄기세포가 직접 생체 내에서 분열/이동하여 손상 치유에 관여하게 하므로 면역문제, 안전성 문제, 체외세포배양 고비용 문제 등을 피할 수 있어 줄기세포 치료의 새로운 패러다임을 제공하고 있다.

본 연구는 보건복지부 줄기세포.재생의료 실용화/성과창출형 중개연구로 지원받아 2018- 2022(5년) 동안 진행 할 연구로 자가 골수 중간엽 줄기세포와 혈관전구 내피 세포의 복합 줄기세포 치료제 (Dual stem cell therapy)를 개발하여 말초 동맥 폐쇄성 질환에 적용하여 기존 단독세포 치료제보다 혈관재생능이 향상되고 MOA를 입증할 수 있는 재생용 복합 줄기세포치료제를 개발함을 최종 목표로

본 연구는 과기정통부 줄기세포연구사업/원천기술형 사업 (2016-2021년(5년간))의 융합연구과제로 서울대학교 기계공학과 전누리 교수와 성균관대 기계공학과 박성수 교수와 함께 추진하고 있으며, 허혈성 뇌혈관 손상환경의 생체 모사칩을 이용하여, 복합 줄기세포 치료제 (MSC+EPC+α)의 뇌혈관 (BBB)재생 조건수립 및 뇌졸중 동물 모델에서 유효성을 비교 평가라는 최종 목표로 BBB on a chip, stroke on a chip를 개발하여 BBB 재생용 줄기세포 치료제의 유효성 평가 시스템으로 개발하고자한다

-Hong HS, Lee JS, Lee EunAh, Kwon YS, Lee EK, Ahn WS, Jiang MH, Kim JC and Son Y* (2009), A new role of substanceP as a injury-inducible messenger for mobilization of CD29+stromal-likecells.Nature MedicineVol.15, No.4, 425-435
-Chi Guangfan, Kim MR, Kim DW, Jiang Meihua, Son Y* (2010), Schwann Cells Differentiated from Spheroid-Forming Cells of Rat Subcutaneous Fat Tissue Myelinate Axons in the Spinal Cord Injury, Experimental Neurology, Vol.222, No.1 304-317
-Woo CG, Shin H, Jeong CG, Jun KM, Lee JP, Lee JR, Lee HC, You SB, Son Y,Choi MS (2011), Selective Nanopatterning of Protein via Ion-Induced Focusing and its Application to Metal-Enhanced Fluorescence. Small, Vol. 7, No. 13, pp 1790-1794
-An YS, Lee EA, Kang MH, Hong HS, Kim MR, Jang WS, Son Y* YI JY (2011), SubstanceP Stimulates the recovery of bone marrow after their radiation, Journal of Cellular Physiology, Vol. 226, No. 5, pp 1204-1213
-Jiang MH, Chung, EK, Chi GF, Ahn W, Lim JE, Hong HS, Kim DW, Choi HW, Kim J, Son Y*(2012), Substance P induces anti-inflammatory M2 macrophages after spinal cord injury.NeuroreportVol. 23, No. 12, pp 786-792
-Mei H Jiang, Guang Fan Chi, Lim JE, Ahn WS, Mingzi Zhang, Chung EK, Son Y*(2013), Substance P reduced apoptotic cell death possibly by modulating the immune response at the early stage after spinal cord injury, Neuro Report, Vol. 24, No. 15, pp 846-51
-Hong HS, Son Y*(2014), Substance-P ameliorates collagen II-induced arthritis in mice via suppression of the inflammatory response, BBRC, Vol453, 179-184
-Lee EK, Kim DY, Chung EK, Lee EA, Park KS, Son Y*(2014), Transplantation of cyclic stretched fibroblasts accelerates the wound-healing process in streptozotocin-induced diabetic mice, Cell Transplantation,Vol.23,PP.285-301
-Jin YJ, Hong HS*, Son Y*(2015), Substance-P enhances mesenchymal stem cells-mediated immune modulation, Cytokine, Vol 71, 145-153
-E Lim, EK Chung, Son Y*(2017), A neuropeptide,Substance-P, directly induces tissue-repairing M2-like macrophages by activating the PI3K/Akt/mTOR pathway even in the presence of IFNγ Scientific Report.Vol7(1),9417
-HS Hong, DY Hwang, JH Park, S Kim, EJ Seo, YS Son* (2017), Substance P alleviates dextran sulfate sodium-induced intestinal damage by suppressing inflammation through enrichment of M2 macrophages and regulatory T cells. Cytokine. 90:21-30

등록 특허

1. P 물질 (Substance-P)를 이용한 뼈 형성제 및 그 제조 방법 한국10-1590558(01/26/2016)
2. Composition for preventing or treating inflammation 한국 10-1292451(07/26/2013), US # 8575089(11/05/2013)
3. 물질-P를 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물: 한국10-1292480(07/26/2013), 미국9078851(07/14/2015)
4. substance-P 의 방사선 치료, 항암제 치료 후 위장관계 손상 방지 또는 회복제 US # 7846901B2(12/07/2010)
5. 중배엽줄기세포 및 또는 p 물질을 함유하는 상처치유 또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포치료제. 한국 10-0593397, EU# 1658855, UK # 1658855, Germany 60 2005 012 905.7-08, USA #259550 중국CN #ZL200510138022.5, 일본JP #5134772
6. 면역 억제능이 증진된 중간엽 줄기 세포 및 이의 제조방법(물질p 이용기술) 한국 10-2014-0140593 (10/17/2014)
7. 신규 페길화 서브스탄스-P 한국 10- 2015-0081555(06/09/2015)