Vasculopathy-associated hyper-angiotensinemia mobilizes hematopoietic stem cells/progenitors through endothelial AT₂R and cytoskeletal dysregulation. Nat Commun. 2015 Jan 9;6:5914. doi: 10.1038/ncomms6914.

조혈모세포 이식은 각종 백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함한 여러 혈액질환 및 면역질환, 심근경색증 이후 심장기능 향상을 위한 중요한 치료법 중의 하나이다. 말초 혈관내의 조혈모세포는 자가 조혈모세포 이식 또는 동종 조혈모세포 이식을 위한 중요한 공급원이 되고 있으며 이식에 충분한 양의 조혈모세포 공급을 위해 화학요법 처치 후 혹은 백혈구 조혈 성장인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)를 투여하여 골수로부터의 가동화(mobilization)를 극대화 시키게 된다. 하지만 25% 환자와 10%의 공여자는 여전히 이식을 위한 충분한 조혈모세포의 가동화가 불가능하다고 알려져 있으며 이러한 이유로 조혈모세포의 생체내 가동화를 조절하는 인자들과 매커니즘에 대한 연구가 활발히 이루어 지고 있다. 우리는 속발성 (secondary) hyper-angiotensinemia증상을 보이는 심장, 간, 신장 및 심혈관계 질환자들에게서 골수 이상이 다수 발생하고 있다는 점에 주목했다. 이와 관련하여 본 연구가 진행된 Cincinnati Children's hospital에 있는 comprehensive sickle cell center와 협업 중에 sickle cell disease (SCD) 환자들의 대다수가 혈장내 angiotensin level 이 높으며 이는 환자들에게서 보이는 증가된 조혈모세포의 가동화가 연관이 있음을 밝혀내게 되었다.;

1) Chronic hyperangiotensiemia mouse model을 만들어 생체내 높아진 Ang-II level이 말초혈관의 조혈모세포 증가와 연관이 있음을 증명하였다.

2) Ang-II 가angiotensin II receptor type 2 (AT2R) 를 통해 조혈모세포의 가동화와 생착을 유도함을 설명하였다.

3) Ang-II/ AT2R signal이 Rho-GTPase family를 통해 조혈모세포와 골수내 혈관 내피세포의 부착인자를 각각 다른 메커니즘으로 조절함을 보였다.

4) 높아진 Ang-II의 농도가 sickle cell disease환자들의 생체내 조혈모세포의 증가된 가동화의 원인임을 약리학적으로 증명하였다.

본 연구는 형질전환 생쥐 모델과 SCD 환자들을 통해 혈장내의 Ang-II의 농도가 골수로 부터의 조혈모세포 가동화에 직접적인 연관이 있음을 최초로 보고한 사례이다. 또한 Renin-Angiotensin System에서AT2R을 타겟으로 하는 새로운 약물 (C21)을 이용하여 hyperangiotensinemia와 말초혈액내 조혈모세포 수의 변화를 보였으며 골수 혈관 내피세포에서의Ang-II에 의한 Rho family GTPases의 변화를 통해 골수로부터 말초혈관으로의 조혈모세포 이동 메커니즘을 설명하였다. 이번 연구는 Angiotensin에 의한 조혈모세포 가동화 가능성과 이에따른 순환 혈관계 질환치료에 쓰이는anti-angiotensin therapy의 부차적 결과에 대한 주의를 환기시키는데 의의가 있다.

본 연구는 장경희 박사가National Blood Foundation에서 연구비 지원을 받아 (Principal Investigator) 미국 Ohio주의 Hoxworth Blood Center, Cincinnati Children's Hospital에서 research associate으로 일할 당시 주도한 프로젝트이다. 장경희 박사는 University of Florida에서 안구 혈관 신생에 있어 Endothelial progenitor cell과Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3의 역할에 대한 연구로 박사학위를 받았으며 현재는 여러 암의 진단과 치료차원의 조혈모세포 연구를 위해 MD Anderson Cancer Center로 옮겨 연구를 계속하고 있다. 본 연구는 장경희 박사가 미국 Ohio주의 Hoxworth Blood Center, Cincinnati Children's Hospital에서 research associate으로 일할 당시, National Blood Foundation에서 연구비 지원을 받아 Principal Investigator로서 주도한 프로젝트이다. 장경희 박사는 University of Florida에서 안구 혈관 신생에 대한 Endothelial progenitor cell과Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3의 역할에 대한 연구로 박사학위를 받았다. 현재는MD Anderson Cancer Center에서 여러 암의 진단과 치료차원의 조혈모세포 연구를 진행하고 있다.