최근 해외 우수 논문 소개

1. LTR-retrotransposon control by tRNA- Derived small RNAs.

Andrea J. Schorn, Michael J. Gutbrod, Chantal LeBlanc, Rob Martienssen
Cell. 2017 Jun 29;170(1):61-71.e11. (Doi: 10.1016/j.cell.2017.06.013)

트랜스포존 (transposon) 재활성화는 발생 단계에서 일어나는 리프로그래밍 과정 동안 epigenetic silencing을 잃어버리는 세포의 내재된 위험요소이다. 쥐에서 LTR-래트로트랜스포존 (long terminal repeat (LTR)-retrotransposon 또는 Endogenous Retro Virus)은 착상 전 줄기세포의 H3 lysine 9 trimethylation의 부재시에 일어나는 트랜스포존의 삽입과정을 설명한다. 저자들은 이러한 착상 전 줄기세포에서 풍부하게 존재하는 18 뉴클레오타이드의 tRNA로부터 유도된 small RNA (tRF)와 세포 도처에서 발현하는 22뉴클레오타이드의 tRF를 발견하였다. 이러한 tRNA에서 유도된 small RNA들은 성숙 tRNA의 3'말단의 CCA를 포함하며, ERV 역전사에 필요한 PBS (tRNA Primer Binding Site)을 타겟팅 하는데 필수적으로 작용한다. 저자들은 두 개의 가장 활성이 있는 ERV 족에 속하는 IAP와 MusD/ETn이 tRF의 주요 타겟이라는 것을 보여주었으며, retrotranspson assay를 통하여 tRF에 의하여 IAP와 MusD/ETn이 강하게 억제되는 것을 보여주었다. 22뉴클레오타이드의 tRF는 전사 후 과정으로 ERV의 번역을 억제시키는 반면, 18뉴클레오타이드 tRF는 특이적으로 역전사과정과 래트로트랜스포존의 이동성을 방해한다. tRF가 붙을 수 있는 PBS서열은 LTR 래트로트랜스보존을 특이적으로 억제할 수 있는 특수한 타겟 서열이 된다. 저자들은 모든 생물체들은 tRNA를 가지고 있고, tRF는 tRNA에서 유도되며, LTR래트로트랜스포존에 대항한 선천성 면역으로 작용하기 때문에, 이러한 tRF타겟팅은 잠재적으로, 진화적으로 높은 수준으로 보존된 small RNA 매개 트랜스포존 조절 기작이라 보고있다.

2. RNA Helicase DDX5 Inhibits Reprogramming to Pluripotency by miRNA-Based Repression of RYBP and its PRC1-Dependent and -Independent Functions.

Ping Lai, Jinping Jia, Yawei Song, Qing Xia, Kaimeng Huang, Na He, Wangfang Ping, Jiayu Chen, Zhongzhou Yang, Jiao Li, Mingze Yao, Xiaotao Dong, Jicheng Zhao, Chunhui Hou, Miguel A. Esteban, Shaorong Gao, Duanqing Pei, Andrew P. Hutchins,Hongjie Ya
Cell Stem Cell. 2017 Apr 6;20(4):462-477.e6. (Doi: 10.1016/j.stem.2016.12.002. Epub 2017

RNA-binding protein (RBPs)는 세포의 항상성에 관여하는 것 뿐만 아니라 세포 계통 특이성(lineage specific)과 세포의 정체성를 유지하는데 중요한 역할을 한다. 거의 모든 RNA 대사에 관여하는 RBP의 다양하고 필수적인 기능들에도 불구하고, 체세포 리프로그래밍에 관여하는 RBP의 기능은 잘 알려져 있지 않다. 저자들은 DEADboxRBP DDX5가 PRC1의 소단위체인 RYBP의 발현을 억제함으로써 리프로그래밍을 저지한다는 것을 밝혔다. shRNA를 이용하여 Ddx5의 발현을 방해하는 것은 iPSC 발생 효율을 향상시키고, miR-125b의 프로세스과정을 방해함으로써 RYBP를 상향 조절 (upregulation) 한다. 그리고 RYBP에 의존하는 유비퀴틴화인 H2AK119를 통해 계통 특이적인 유전자의 발현을 억제한다. 더 나아가서 RYBP는 Kdm2b 유전자 프로모터에서 OCT4가 결합하는 데에 필수적이다. 이러한 결과들을 리프로그래밍을 조절하는데 Ddx5가 중요한 역할을 한다는 것을 보이며, 세포 운명을 조절하는데 있어서 Ddx5-miR125b의 중요성을 나타낸다.

3. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model

Tetsuhiro Kikuchi, Asuka Morizane, Daisuke Doi, Hiroaki Magotani, Hirotaka Onoe, Takuya Hayashi, Hiroshi Mizuma, Sayuki Takara, Ryosuke Takahashi, Haruhisa Inoue, Satoshi Morita, Michio Yama -moto, Keisuke Okita, Masato Nakagawa, Malin Parmar, Jun Takahashi
Nature. 2017 Aug 30;548(7669):592-596. (Doi: 10.1038/nature23664.)

iPSC cell은 중뇌의 도파민성 신경세포가 축퇴되어 일어나는 파킨슨 질병을 치료하는 원천이다. 그러나 인간의 iPS cell 유래 도파민성 신경세포를 영장류에 이식하여 오랫동안 관찰하는 분석은 이루어지지 않았었다. 저자들은 인간의 iPSC cell에서 유도된 도파민성 전구체 세포가 살아남아 파킨슨 질병의 영장류 모델에서 도파민성 뉴런으로 기능한다는 것을 신경독소인 MPTP를 처리함으로써 밝혔다. 원숭이의 파킨슨병 증상 정도를 측정하는score-based 분석 그리고 video recording 분석을 통해 human iPSC 유래 도파민 전구체를 이식한 원숭이에서 자발적 움직임이 증가하는 것을 볼 수 있었다. 지금까지의 연구들은 성숙한 도파민성 뉴런들이 밀집된 신경돌기에서 뻗어나가 선조체가 되는 것을 보여주는데 세포가 파킨슨 질병에 걸린 환자에서 유래된 세포이든 건강한 개인에서 얻어진 세포이든 간에 일정한 결과를 갖는 것을 보여주었다. 신경관 저판 (floor plate)마커인 CORDIN을 이용하여 분리한 세포를 뇌에 이식하였을 때 최소 2년간 어떤 종양으로도 발생하지 않는 것을 관찰하였다. 마지막으로 저자들은 MRI와 PET을 이용하여 이식한 세포의 생존률, 확장률(expension)과 기능, 그리고 이식 받은 뇌에서의 면역반응을 모니터링하였다. 따라서 이러한 영장류를 이용한 전임상연구는 인간 iPSC 유래 도파민 전구체가 파킨슨 환자에서 임상적 치료에 적용하다는 것을 보여주고있다.

4. Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs

Yalin Zhang, Min Soo Kim, Baosen Jia, Jingqi Yan, Juan Pablo Zuniga-Hertz, Cheng Han , Dongsheng Cai
Nature. 2017 Aug 3;548(7665):52-57. (Doi: 10.1038/nature23282)

시상하부가 노화를 조절하는데 도움을 줄 것 이라는 것이 제안되어왔지만 그 기작은 밝혀지지 않았다. 이에 저자들은 마우스 모델을 개발하였다. Sox2와 Bamh1이 공동 발현되는 시상하부 줄기세포/전구체를 절제한 마우스 모델은 사상하부 세포의 상당한 감소와 함께 노화가 시작된다는 것을 보여주었다. 이러한 마우스 모델은 끊임없이 노화가 가속되는 것 같은 생리학적 변화를 보여주었으며 수명이 단축되었다. 역으로 노화와 관련된 시상하부의 미세환경에서 살아남을 수 있도록 유전적으로 조작된 건강한 시상하부 줄기세포/전구체를 이식한 중년의 마우스에서는 노화의 지연과 수명이 확장되는 것을 볼 수 있었다. 이러한 결과는 시상하부 줄기세포/전구체는가 뇌척수액에 exosomal miRNA를 분비하여 노화를 늦추었기 때문이었다. 결론적으로, 노화 속도는 시상하부 줄기세포에 의해 상당히 조절되며, 부분적으로 시상하부 줄기세포에서 분비하는 exosomal miRNA 때문일 것이다.

5. Stromal R-spondin orchestrates gastric epithelial stem cells and gland homeostasis

Michael Sigal, Catriona Y. Logan, Marta Kapalczynska, Hans-Joachim Mollenkopf, Hilmar Berger, Bertram Wiedenmann, Roeland Nusse, Manuel R. Amieva ,Thomas F. Meyer
Nature. 2017 Aug 24;548(7668):451-455. (Doi: 10.1038/nature23642.)

끊임없이 재생성되는 위 상피세포는 줄기세포에 의한 것이나, 이러한 회전율이 어떻게 조절되는가는 아직 알려지지 않았다. 이에 저자들은 최근 위에 감염되는 병원균인 Helicobacter pylori 가 위 줄기세포를 활성화시키며 상피세포의 회전율을 증가시킨다는 것을 알아내었다. Wnt signaling은 줄기세포의 identity를 유지하는데 중요할 뿐 아니라 몇몇 조직에서 상피세포가 재 발생 되는데 중요하다는 것이 알려져 있다. 저자들은 강(astral)내 Wnt signaling이 줄기세포가 존재하는 위샘(gatric gland)의 기저와 지협(istumus)의 낮은 부분에만 제한되어 있다는 것을 알아내었다. Wnt signaling은 Wnt의 고전적인 타겟 유전자인 Axin2로 특징지어진다. Axin2는 Lgr5+세포와 Lgr5+세포 근처에서 높은 비율로 증식할 뿐만 아니라 Lgr5+ 세포가 없는 기저부분이나 전체 위샘에서 증식 가능한 Lgr5-세포에서도 발현된다. Axin2와 Lgr5+의 발현은 줄기세포 근처의 위 근섬유세포에서 생성되는 기질에서 유도된 R spondin 3 (stroma-derived R spondin 3, stromal R spondin)을 필요로 한다. 외인성 R-spondin의 투여는 Axin2+/Lgr5-의 증식을 가속화하고 확장시키지만, Lgr5+세포는 가속화시키거나 확장시키지 않는다. 이러한 관찰과 일치하게도 H. pyrori 감염은 stromal R-spondin 3의 발현을 증가시키고 Axin2+세포 군집을 확장시켜 과증식을 일으키고 샘의 과형성 (gland hyperplasia)을 일으킨다. 따라서 stroma-derived R spondin 3 이 니쉬(niche) 조절자로 작용하는 기질 니쉬 세포는 동역학을 조절하는 능력을 가지며, 상피세포 재생과 조직의 완전성을 유지하는 정교한 기작을 구성한다.