최근 해외 우수 논문 소개

1. Derivation of pluripotent stem cells with in vivo embryonic and extraembryonic potency

Yang Yang, Bei Liu, Jun Xu, Jinlin Wang, Jun Wu, Cheng Shi, Yaxing Xu, Jiebin Dong, Chengyan Wang, Weifeng Lai, Jialiang Zhu, Liang Xiong, Dicong Zhu, Xiang Li, Weifeng Yang, Takayoshi Yamauchi, Atsushi Sugawara, Zhongwei Li, Fangyuan Sun, Xiangyun Li, Chen Li, Aibin He, Yaqin Du, Ting Wang, Chaoran Zhao, Haibo Li, Xiaochun Chi, Hongquan Zhang, Yifang Liu, Cheng Li, Shuguang Duo, Ming Yin, Huan Shen, Juan Carlos Izpisua Belmonte, and Hongkui Deng
Cell. 2017 April 6;169, 243–257 (DOI: 10.1016/j.cell.2017.02.005)

다능성줄기세포(Pluripotent stem cell)는 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 가장 상위의 분화능을 가진 줄기세포로 알려져 있다. 그러나, 다능성줄기세포 중에서도 서로 다른 만능성 상태를 보이는 'Naïve' 또는 'Primed' 줄기세포의 개념이 나타나게 되었고, 'Primed' 줄기세포는 'Naïve' 줄기세포와 다르게 배외 구조(태반 등)로의 분화는 불가능한 것으로 알려졌다. 이 논문에서는 'Primed' 상태의 줄기세포에 4가지 화합물(human LIF, CHIR99021, (S)-(+)-Dimethindene maleate, Minocycline hydrochloride)의 조합을 이용하여 편평한 모양의 콜로니를 형성하는 'Primed' 줄기세포를 'Naïve' 줄기세포의 특성인 돔 형태의 콜로니를 형성하면서 배외 구조로 분화가 가능한 세포로 유도하고 이를 Extended Pluripotent Stem cell(EPS)라고 명명하였다. 이 세포는 배외의 구조로 분화가 가능할 뿐 아니라 4배체보완실험(tetraploid complementation)을 통해 EPS 유래의 완전한 쥐 성체가 태어날 수 있음을 검증하였다.

2. Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells

Ryohichi Sugimura, Deepak Kumar Jha, Areum Han, Clara Soria-Valles, Edroaldo Lummertz da Rocha, Yi-Fen Lu, Jeremy A. Goettel, Erik Serrao, R. Grant Rowe1, Mohan Malleshaiah8, Irene Wong9, Patricia Sousa Ted N. Zhu, Andrea Ditadi, Gordon Keller, Alan N. Engelman, Scott B. Snapper, Sergei Doulatov, George Q. Daley
Nature. 2017 May 25;545,432-438 (doi: 10. 1038/nature22370)

다능성줄기세포(Pluripotent stem cell)를 형태 형성 인자에 단계적으로 노출시켜 원하는 세포로 분화시키거나 이미 분화된 세포 내에 최상위의 전사 인자를 세포 내에 인위적으로 도입시켜 역 분화 시키는 등의 방법을 통해 다양한 계열의 조직을 얻을 수 있다. 연구팀에서는 인간 다능성줄기세포에 형태유도인자(morphogen)를 처리하여 인간 조혈내피세포로 분화 시켰고 이 세포에 26개의 조혈줄기세포 특이적인 전사 인자를 도입시켜 조혈줄기세포로 역 분화 시켰다. 그 중 쥐 숙주에 이식시켰을 때 다양한 계열의 줄기세포로 분화가 가능한 기능성 조혈줄기세포로 분화 시킬 수 있는 전사인자들을 선별하였다. 따라서, 7개의 전사 인자(ERG, HOXA5, HOXA9, HOXA10, LCOR, RUNX1 and SPI1)를 찾아냈고 이들은 조혈내피세포로부터 조혈줄기세포와 조혈전구세포로 전환시킬 수 있다는 것을 알게 되었다. 형태유도인자에 의한 분화와 전사 인자에 세포 운명을 전환하는 방법을 융합하여 다능성줄기세포로부터 조혈줄기세포와 조혈 전구 세포를 얻었고 이를 통해 조혈 질환을 가진 인간화된 쥐를 모델링하여 유전적 혈액 질병을 가진 환자들에게 치료의 전략을 제공할 수 있었다.

3. Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells

Raphael Lis, Charles C. Karrasch, Michael G. Poulos, Balvir Kunar, David Redmond, Jose G. Barcia Duran, Chaitanya R. Badwe, William Schachterle, Michael Ginsberg, Jenny Xiang, Arash Rafii Tabrizi, Koji Shido, Zev Rosenwaks, Olivier Elemento, Nancy A. Speck, Jason M. Butler, Joseph M. Scandura & Shahin Rafii
Nature. 2017 May 25;545, 439-445 (doi: 10.1038/nature22326)

내피세포에서 조혈줄기세포로의 전환을 조절하는 발생학적 신호 기전은 아직까지 알려지지 않은 부분이 남아 있다. 이 논문에서는 전사 인자 유전자(Fosb, Gfi1, Runx1, Spi1)와 혈관 niche에 의해 분비되는 각종 인자(vascular-niche-derived angiocrine factors)들을 세포 내에 도입시켜 발현을 유도한 후 성체 쥐 내피세포에서 조혈줄기세포로의 효율적인 리프로그래밍 방법을 검증하였다. 세포 운명이 전환되는 초기 단계인 Induction phase(0-8일)에는 성숙한 내피세포에 4가지의 전사 인자를 과 발현시켜 세포 내인성의 Runx1의 발현을 유도하였다. Specification phase(8-20일)에는 전사 인자에 의해 유도된 RUNX1을 발현하고 있는 내피세포들(rEC-HSC)이 조혈세포의 운명으로 바뀌기 시작하면서 더 이상 세포 내 전사 인자의 도입이 필요치 않게 되었다. 이 후에는 혈관 niche에서 분비되는 인자들에 의해 자기 재생(self-renewal)의 특성을 가지는 Expansion phase(20-28일)에 다다르게 되었다. rEC-HSC는 성숙한 조혈모세포와 유사한 전사체를 가지고 오랜 기간 동안 자기 재생이 가능하게 되었다. TGFβ와 CXCR7을 억제시키거나 BMP와 CXCR4를 활성화 시키면 rEC-HSC의 생성이 더욱 촉진되었다. 자가 이식이 가능한 정도의 조혈모세포를 내피세포에서 전환시켜 얻어낼 수 있는 것은 혈액학적 질환의 치료 기술의 발전에 큰 도움이 될 수 있을 것이다.

4. Stem cell lineage infidelity drives wound repair and cancer

Yejing Ge, Nicholas C. Gomez, Rene C. Adam, Maria Nikolova, Hanseul Yang, Akanksha Verma, Catherine Pei-Ju Lu, Lisa Polak, Shaopeng Yuan, Olivier Elemento, and Elaine Fuchs
Cell. 2017 May 4;169, 636-650 (doi: 10.1016/j.cell.2017.03.042)

인간의 조직은 항상성 유지와 상처 치유에 필요한 줄기세포(Resident stem cell)를 가지고 있다. 이러한 정상적으로 조직 내 상주하고 있는 줄기세포에 돌연변이가 꾸준히 축적되면 항상성 균형이 깨지고 암이 형성된다. 성장과 분화의 불균형이 일시적으로 나타나는 상처와는 다르게 암은 조직을 복구하려고 하지 않고 오히려 비정상적인 성장에 조직이 가진 에너지를 써 버리게 된다. 본 논문에서는 조직 내 상주하는 줄기세포(Resident stem cell)가 암세포에 의해 장악되어 버린 비정상적인 세포 시스템을 이용해 조직 재생과 상처 치유할 수 있다는 연구가 보고 되었다. 피부 조직에서 이러한 현상을 관찰하였는데, 피부의 항상성이 유지되는 동안에는 피부의 표피와 모공에 있는 줄기세포들은 각자의 조직에 연료를 공급한다. 그러나 이러한 항상성이 깨지면 조직 내 상주하는 세포의 운명이 바뀌게 되고 이것은 암이 형성되는 과정이기도 하다. 이러한 상처 부위에서 세포의 운명을 일시적으로 바꾸어 쓰도록 하는 세포의 계통 가소성은 상처를 치유하는 데 있어 매우 중요하다는 것을 보여주었다. 기전 연구를 통해 상처 부위에서 세포 기원의 불분명함, 계통의 전환 등이 스트레스-반응성 enhancer가 활성화되거나 계통의 특이성을 결정하는 항상성 관련 enhancer에 문제가 생길 때 일어날 수 있다는 것을 밝혔다. 암에서는 스트레스-반응성 전사 인자의 발현이 지속적으로 증가하고 이로 인해 계통을 결정하는 인자의 발현 양상이 달라지게 된다. 계통의 변화와 스트레스 인자가 동시에 작용하면 상처가 생기는 것과는 다르게 암 형성 enhancer를 활성화시킬 수 있다는 것도 알게 되었다.

5. Modeling psychomotor retardation using iPSCs from MCT8-deficient patients indicates a prominent role for the blood-brain barrier

Gad D. Vatine, Abraham Al-Ahmad, Bianca K. Barriga, Soshana Svendsen, Ariel Salim, Leslie Garcia, Veronica J. Garcia, Ritchie Ho, Nur Yucer, Tongcheng Qian, Ryan G. Lim, Jie Wu, Leslie M. Thompson, Weston R. Spivia, Zhaohui Chen, Jennifer Van Eyk, Sean P. Palecek, Samuel Refetoff, Eric V. Shusta, and Clive N. Svendsen
Cell stem cell. 2017 June 1;20, 8331-843 (doi: 10.1016/j.stem.2017.04.002)

갑상선 호르몬의 수송체인 Monocarboxylate transporter 8 (MCT8)의 비활성화된 돌연변이는 어린이들의 심각한 정신운동 지체를 유발하는 것으로 알려져 있다. 동물 모델이 인간 질병의 모든 것을 반영해 주지 못하는 한계로 인하여 연구팀에서는 환자 특이적인 유도다능성줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)를 이용하여 MCT8 유전자가 제거된 신경 세포를 제작하였고, 이 세포는 갑상선 호르몬 의존적 신경계의 특성을 정상적으로 나타내는 것을 보여주었다. 하지만, 혈액뇌장벽(Blood-brain barrier, BBB)이 감상선호르몬의 뇌로의 유입을 조절하였고, 감소된 뇌 안의 갑상선호르몬이 질환의 표현형을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서 BBB가 이 질환에 관여하는지를 연구하기 위해 유도다능성줄기세포(iPSC)를 이용하여 MCT8이 결핍된 뇌 내피세포로 이루어진 돌연변이 BBB 모델을 만들어냈고 MCT8이 BBB를 통해 들어오는 활성화 상태의 갑상선 호르몬의 유입에 필수적이라는 것을 알게 되었다. 또한, 최근 MCT8 결핍 환자를 치료하기 위한 후보약물로 대두되고 있는 Diiodothyropropionic acid (DITPA) 또한 돌연변이 BBB를 통과할 수 없다는 것을 알게 되었다. 결론적으로, 이 연구를 통해 이 질병의 생리적 지식을 더 정확하게 이해하게 되었고 갑성선호르몬이 뇌로 들어가는 통로인 BBB에 질환이 생기는 것을 방지하는 것이 성공적인 치료적 전략임을 보여주었다.