최근 해외 우수 논문 소개

1. Critical Role for the DNA Sensor AIM2 in Stem Cell Proliferation and Cancer

Man SM, Zhu Q, Zhu L, Liu Z, Karki R, Malik A, Sharma D, Li L, Malireddi RK, Gurung P, Neale G, Olsen SR, Carter RA, McGoldrick DJ, Wu G, Finkelstein D, Vogel P, Gilbertson RJ, Kanneganti TD.
Cell. 2015 Jul 2;162(1):45-58.

대장암은 암으로 인한 사망 중 가장 많은 빈도를 나타냄. 대장암 환자에서 세포질 내에서 생성되는 double strand DNA의 수용체로 작용함에 의해 선천성 면역반응의 조절에 관여한다고 알려진 AIM2의 돌연변이가 자주 발견이 되곤 하지만, 어떻게 AIM2 가 대장암 발병을 제어하는지 여부는 잘 알려져 있지 않음. 본 논문의 저자들은 Aim2-deficient mice가 대장암의 형성 자극에 더 민감함을 발견하였음. AIM2에 의해 조절된다고 알려진 inflammasome의 형성 및 cytokines의 발현이나 조절자들의 발현은 정상과 Aim2-deficient mice간에 큰 차이가 없어서 Aim2-deficient mice이 대장암의 발병률이 높은 것을 설명하는 가능성에서 배제하였음. 하지만, Aim2-deficient mice에서 Wnt 신호전달이 활성화 되어 intestine에서 tumor-initiating stem cell의 population이 증가함을 발견함. 흥미롭게도 Aim2-deficient mice 와 정상 mice의 경우 장내의 미생물체 (microbiota)의 조성이 현저하게 다름을 발견하였고, Aim2-deficient mice 가 나타내는 대장암의 susceptibility는 장내의 비정상적인 microbiota의 조성에 의해 영향을 받음을 발견하였음. 가령 건강한 정상 mice의 gut microbiota를 Aim2-deficient mice의 것과 바꿔 주면 대장암의 발병의 susceptibility가 현저하게 감소하였음. 본 결과는 암의 형성에 있어서 특정 host genetic factor와 gut microbiota가 synergistic 하게 작용하여 대장암 발병의 susceptibility를 결정한다는 사실을 보여줌. AIM2의 발현 및 microbiota의 조절을 통한 대장암 발병의 제어 가능성을 시사하는 연구 결과임.

2. Deterministic Restriction on Pluripotent State Dissolution by Cell-Cycle Pathways.

Gonzales KA, Liang H, Lim YS, Chan YS, Yeo JC, Tan CP, Gao B, Le B, Tan ZY, Low KY, Liou YC, Bard F, Ng HH.
Cell. 2015 Jul 30;162(3):564-79.

Human pluripotent stem cell 상태는 다양한 전사인자들의 발현조절 네트워크에 의해 유지됨. 다양한 전사인자들은 또 다른 전사인자, epigenetic 조절인자, 신호전달 조절인자, non-coding RNAs 및 다양한 인자들과 complex를 형성하여 재생능과 pluripotency를 유지함. 세포 내부의 이러한 조절인자의 활성은 외부 자극에 의해 조절이 됨. 가령 Human embryonic stem cell (hESCs)의 경우는 bFGF와 TGF-에 의해 self-renewal 상태가 유지되는데, 이 인자들을 제거 할 경우 stemness를 유지하는 complex가 해체되어 분화를 진행하게 됨. 저자들은 이 과정을 pluripotent state dissolution (PSD)라고 명명하였음. 다양한 분화조건에서 high-throughput RNAi screening을 통해 histone acetylation, chromatin remodeling, RNA splicing 및 signaling pathway의 조절에 관여하는 인자들이 hESC의 PSD를 조절함을 밝혔음. 특히, PSD를 조절하는 인자 중 DNA replication 과 G2 phase progression 과 같은 cell-cycle 조절에 관여하는 genes의 발현이 enrich 되어 있음을 발견함. S 와 G2 phase를 조절하는 인자들은 G1 phase를 조절하는 인자와 독립적으로 pluripotent state를 유지하는 경향성이 있기 때문에 S와 G2 phase는 PSD를 억제하는 역할을 함을 밝힘. 본 논문의 실험 결과를 통하여 저자들은 pluripotency의 조절은 cell-cycle의 조절과 밀접한 연관성을 갖고 있으며, S와 G2 phase specific pathway는 PSD를 억제하는 반면에 그러한 pathway가 없는 G1 phase의 경우는 분화의 개시를 촉진함을 규명하였음.

3. Parent stem cells can serve as niches for their daughter cells.

Pardo-Saganta A, Tata PR, Law BM, Saez B, Chow RDz, Prabhu M, Gridley T, Rajagopal J.
Nature. 2015 Jul 30;523(7562):597-601.

Stem cell은 다양한 source의 input을 종합하여 반응함. Stem cell niche는 stem cell maintenance 를 촉진하기 위한 signal을 제공하는 반면에 분화된 daughter 세포들은 stem cell의 복제 및 분화를 조절하는 feedback signal을 제공함. 또한 최근에는 stem cell 들이 autocrine 기전에 의해 자신의 복제를 조절함이 밝혀진바 있음. 'Stem Cell Niche' 개념은 1978년에 Schofield에 의해 최초로 제시된 것으로서 hematopoietic stem cells의 유지에 주위 환경이 필수적임을 강조하였음. 그 이후로 Stem cell niche의 속성을 규명하는 연구가 진행되었지만 아직도 어떻게 progenitor 와 분화된 세포의 수와 비율이 균형적으로 유지되는지는 잘 밝혀져 있지 않음. Airway epithelium의 경우에는 basal cell이 stem/progenitor cell로 작용하여 자신과 동일한 세포를 만들거나 secretory cells이나 ciliated cells와 같은 분화된 세포를 생산함. Secretory cells는 transit-amplifying cell로 작용하기도 하여서 궁극적으로 post-mitotic ciliated cells로 분화하게 됨. 본 논문에서는 adult mammalian stem/progenitor cells이 자신들의 progeny cells에게 'forward' signal 을 주고 있으며, 이 signal 이 daughter cells의 유지에 필수적이라는 새로운 사실을 규명하였음. Cell 제거(ablation), lineage tracing과 신호전달의 조절 실험을 통하여 airway basal stem/progenitor cells는 자신의 daughter secretory cells에 지속적으로 Notch ligand를 제공함을 밝혔음. 이러한 forward signal이 없을 경우 secretory progenitor cell의 적절한 pool이 유지되지 못하고, 이 secretory cells는 최종 분화 과정을 거쳐서 ciliated cells로 전환됨. 결론적으로 parent stem/progenitor cell은 daughter cell의 functional niche로 작용한다는 사실을 입증하였음.

4. Self-renewing diploid Axin2(+) cells fuel homeostatic renewal of the liver.

Wang B, Zhao L, Fish M, Logan CY, Nusse R.
Nature. 2015 Aug 13;524(7564):180-5.

정상적인 간에서 간세포 (hepatocytes)의 공급원이 어떤 세포이고 어디에 존재하는지는 잘 밝혀지지 않았음. Axin2 는 Wnt/-catenin 신호전달에 의해 발현이 조절되는 대표적인 유전자임. 본 논문에서 저자들은Mice에서 Axin2를 발현하는 세포의 lineage tracing 실험을 통하여 liver lobule의 central vein 주변에 자가 증식하는 세포(pericentral cells)들은 liver progenitor marker 인 Tbx3를 발현하고, 성숙한 hepatocytes가 일반적으로 polyploid 인 반면diploid 상태를 나타내는 특징이 있음을 밝힘으로써 이 cell들이 hepatocytes의 stem cell로 작용함을 밝힘. Lineage tracing 결과 이 세포의 descendants들은 Tbx3-negative, polyploid hepatocytes로 분화하고, liver lobule 의 pericentral cells 들이 주변의 hepatocytes 의 공급원으로 작용함을 보임. Pericentral cells의 안쪽에서 central vein을 형성하는 endothelial cells는 pericentral cells에게 Wnt 를 공급함으로써 niche 를 형성함. 본 연구 결과를 통하여 저자들은 간에서 적정한 수의 hepatocytes를 유지하기 위한 공급원 세포가 무엇이고, 이 공급원 세포의 niche와 분자적 신호전달 과정(Wnt)를 규명하였음.

5. Transcriptional Mechanisms of Proneural Factors and REST in Regulating Neuronal Reprogramming of Astrocytes.

Masserdotti G, Gillotin S, Sutor B, Drechsel D, Irmler M, Jørgensen HF, Sass S, Theis FJ, Beckers J, Berninger B, Guillemot F, Götz M.
Cell Stem Cell. 2015 Jul 2;17(1):74-88.

Direct lineage reprograming 과정을 조절하는 기전은 잘 밝혀져 있지는 않지만 세포의 성질의 급격한 변화를 유발함. 최근에 본 논문의 저자들은 Neurog2 또는 Asc1을 postnatal mouse astrocytes에서 발현시킬 경우 glutamatergic 또는 GABAergic neuron을 생성할 수 있음을 밝힌바 있음 (Heinrich et al. 2010, PLoS Biol. 8, e1000373.). 저자들이 기존에 발표한 모델에 근거하여 어떻게 neuronal fate를 획득하게 되는지를 transcriptional level에서 밝히고자 시도하였음. Gene expression profile의 비교를 통하여 Neurog2와 Asc1이 neurogenic 성질을 부여하는 유전자의 발현을 촉진하긴 하지만, 각각에 의해 공통적으로 발현이 조절되는 유전자는 그렇게 많지 않음을 발견하였음. 공통적으로 발현이 조절되는 유전자 중 NeuroD4 만이 mouse 와 human astrocytes의 neuronal reprograming을 가능하게 하였고, glutamatergic maturation 의 경우는 Insm1의 동시 발현이 필수적임을 발견 함. Astrocytes를 지속적으로 배양할 경우 reprograming 이 잘 안 일어나는 경향성을 갖게 되는 한 가지 이유로서 repressor 인 REST에 의해 Neurog2가 NeuroD4 promoter에 결합하는 것을 방해 받기 때문임을 밝힘. 따라서, REST를 deletion 시킬 경우 Neurog2에 의한 reprograming 효율이 증가됨을 보였음. 또한, Neurog2의 발현에 의해서 reprograming이 잘 일어나지 않는 astrocytes의 경우 NeuroD4를 과 발현시켜주면 neurogenic program이 재가동되는 현상을 발견하였음. 결론적으로 이 논문의 결과는 cell fate가 바뀌는neuronal reprograming 과정에서 일어나는 전사 인자들의 조절 및 상호작용을 밝힌 중요성이 있음.