본 연구실에서는 배아발달과정의 조직형성과 성체에서 조직 손상시 재생력을 결정하는 줄기세포의 증식과 분화능의 유지 조절에 관한 연구를 수행하고 있다. 조직의 항상성에 중요한 역할을 하고 있는 줄기세포의 기능저하는 조직재생의 결함을 유발하며, 이는 다양한 퇴행성 질환과 노화과정에서 관찰되는 조직 재생력의 저하와도 밀접한 관계가 있다 (그림1).

줄기세포의 운명이 미세환경에서 제공되는 성장조절 단백질들인 Sonic hedgehog, Wnt, Notch 등과 세포부착분자들의 신호들에 의해 결정되는 것을 미루어 이들 조절인자간의 상호작용기전 또한 중요한 연구과제이다 (그림2).

특히 본 연구자가 암억제 단백질로 처음으로 발견한 세포부착분자들인 Cdo와 Boc의 줄기세포 성장과 분화에서의 역할과 분자적 조절기전에 대한 연구를 중점적으로 수행하고 있다. Cdo와 Boc은 Cadherin과 같은 다른 세포부착분자들과 결합하여 세포간의 접합에 의해 기인되는 신호체계를 통하여 근육줄기세포의 분화를 조절하며, 또한 최근에 knockout mice의 phenotype 분석을 통하여 이들이 Sonic hedgehog (Shh) 신호전달의 coreceptor로 작용한다는 것을 보고한 바 있다.

흥미롭게도 Cdo와 Boc은 Shh coreceptor로 작용하여 줄기세포의 증식과 특성화를 조절하는 Shh 신호전달의 활성화 그리고 세포부착 신호에 의한 p38MAPK의 활성화를 유도하여 줄기세포의 분화라는 상반된 줄기세포능을 조절하는 것으로 사료되어, 그 조절기전을 배아 및 성체줄기세포의 신경과 근육세포로의 특성화/분화과정에서 중점적으로 연구하고 있다.

이러한 연구를 통하여 세포의 증식, 특성화 및 분화 과정에 관여하는 분자적 조절기전을 규명하고자 노력 중이고, 비정상적인 분화 조절에 의한 암화 과정을 이해하며 줄기세포능 유지 조절인자 발굴 및 근육과 신경줄기세포를 이용한 세포치료학적 방법을 구축하고자 한다. 신경 및 근육세포분화 과정에서 세포분화 초기에 중요한 역할을 하는 세포부착분자들에 대한 상호작용과 기능을 연구하는 것은 다른 계통의 세포 분화 기전에도 중요한 정보를 제공하며, 분화단계를 확인할 수 있는 marker로서 세포부착분자들의 이용 가능성을 높이고, 새로운 분화 유도 방법을 제시할 것이다. 또한 분화능 제어신호 조절을 통한 효과적인 배양방법을 개발하여 세포 치료제로의 응용을 앞당김으로 근위축증과 같은 질병의 예방과 치료에 중요한 단서를 제공하며, 다양한 암예방과 치료를 위한 새로운 기전을 밝힘으로 그 이론적 배경 정립과 임상적 응용 확대에 기여할 것으로 기대된다.

1. 세포부착과 Shh 신호에 의한 근육/신경줄기세포의 특성화와 분화에의 분자적
    조절기전 연구

Cdo와 Boc knockout 생쥐모델과 배아 및 성체줄기세포를 이용하여 신경 및 근육세포로의 특성화와 분화과정에서 Cdo, Boc 그리고 Shh 신호의 역할과 그 조절기전에 대하여 활발한 연구가 진행 중이다. 또한 Cdo와 Boc knockout 생쥐와 배아줄기세포를 이용하여 신경세포분화과정에서 Shh과 Wnt 신호체계의 상호작용을 분자적 수준에서 연구하고 있으며, 이러한 세포부착분자들의 하부신호전달 기전 및 Shh과 Wnt 신호체계의 상호작용을 분석함으로써 신경 및 근육 줄기세포의 세포 치료학적 응용의 토대를 마련하고 다른 조직 줄기세포에 대한 연구를 위한 기반 지식을 제공할 것으로 기대된다.

2. 심장의 발달과 심장근세포 분화 조절기전분석

Shh 신호전달의 결함은 뇌, 신경세포의 발달뿐 아니라 심근세포의 발달에도 영향을 미친다. 심근세포 분화에 가장 중요하다고 알려진 전사 인자 가운데 Nkx2.5와 Mef2C, GATA4는 서로의 발현을 조절하여 심근세포의 분화에 영향을 미치는데, 선행연구들에 의하면 Nkx2.5와 Mef2C의 발현과 활성화가 Shh 신호전달체계의 활성에 의해서 조절 받으며, heart looping 문제, 이상 심혈관 형성뿐 아니라 심실 중격 결손과 같은 선천성 심장질환이 Shh 신호전달체계의 결핍에 의해 유도될 수 있다고 보고된바 있다. 최근 본 연구팀과 공동연구팀은 Cdo, Boc, Gas1의 결핍이 Shh 신호의 결핍과 유사한 heart looping 문제를 야기함을 밝혔으며 이는 Cdo, Boc, Gas1이 심근의 분화 발생과정에 필요하다는 것을 암시한다. 본 연구팀은 현재 Cdo와 Boc이 결핍되어 있는 생쥐모델과 mESC를 사용하여 심근 분화과정의 기전에 관한 연구를 활발히 수행 중이다.

3. 노화 관련 well-aging 연구의 일환으로 근육 발달, 에너지 대사 관련 후성유전학 연구

최근 고령인구의 증가로 인해 노화와 관련된 질병들의 예방과 치료에 대한 관심이 높아지고 있다. 노화의 원인은 매우 다양하고 복잡하지만 근감소증과 퇴행성 뇌신경계 질환들은 아직도 그 원인과 치료법이 확실하지 않다. 노화를 일으키는 원인은 조직 내에 존재하는 성체 줄기세포수의 감소와 외부 신호에 대한 반응성 감소로 인한 분화력 결손으로 생각되고 있으며, 현재 활발한 연구가 진행 중이다. 본 연구실에서는 노화동물 모델을 사용하여 근육줄기세포의 활t성화 및 에너지 대사관련 연구를 진행하고 있으며, 특히 후성유전체 연구를 통해 근육 줄기세포의 활성과 분화 과정에 요구되는 여러 단백질 인자들의 조절기전을 연구하고 있다. 이러한 연구를 통하여 노화와 대사관련 질병의 발생 메커니즘을 이해하고 질병의 개선, 치료방안을 개발하고자 한다.

학력 및 경력

• · 2007-현재: 성균관대학교 의과대학, 부교수, 교수
• · 1999-2007: Mount Sinai School of Medicine of NYU, 전임강사, 조교수
• · 1994-1999: Mount Sinai School of Medicine of NYU, 박사후 연구원
• · 1990-1994: Albert-Ludwigs University Freiburg, Germany, 박사과정
• · 1985-1990: Albert-Ludwigs University Freiburg, Germany, 디플롬
• · 1981-1985: 부산대학교 자연과학대학, 생물학과, 학사

연구실 주소

경기도 수원시 장안구 천천동 300번지 성균관대학교 의과대학 분자세포생물학과,
줄기세포분화연구실

전화: 031-299-6135, 팩스: 031-299-6157, E-mail: kangj01@skku.edu
Homepage: http://biomed.skku.edu/stemcell

1. Jeong MH, Ho SM, Vuong TA, Jo SB, Liu G, Aaronson SA, Leem YE, Kang JS, 2014. Cdo suppresses canonical Wnt signaling via interaction with LRP6 thereby promoting neuronal differentiation. Nature Communications, 5, 5455.

2. Lee SJ, Yoo MR, Go GY, Hwang JM, Lee HG, Kim YK, Seo DW, Baek NI, Ryu JH, Kang JS*, Bae GU*., 2014, THP treatment promotes myoblast differentiation through activation of p38MAPK and MyoD. BBRC, in press. * Co-correspondence.

3. Leem YE, Ha HL, Bae JH, Baek KH, Kang JS, 2014. CDO, an Hh-coreceptor, mediates lung cancer cell proliferation and tumorigenicity through Hedgehog signaling. Plos One, 9(11), 111701.

4. Kwon YR, Jeong MH, Leem YE, Lee SJ, Kim HJ, Bae GU, Kang JS, 2014. The Shh coreceptor Cdo is required for differentiation of midbrain dopaminergic neurons. Stem Cell Research, 13(2), 262-274.

5. De D., Jeong MH, Leem YE, Svergun D, Wemmer DE, Kang JS*, Kim KK*, Kim SH*, 2014. Inhibition of master transcription factors in pluripotent cells induces early stage differentiation. PNAS, 111(5) 1778-1783. * Co-correspondence.

6. Lee HJ, Bae GU, Leem YE, Choi HK, Kang TM, Cho H, Kim ST, Kang JS, 2012. Phosphorylation of Stim1 at serine 575 via netrin-2/Cdo-activated ERK1/2 is critical for the promyogenic function of Stim1. Mol Biol Cell, 23(7):1376-87. 

7. Tran P, Ho SM, Kim BG, Vuong TA, Leem YE, Bae GU, Kang JS., 2012. TGF-b-activated kinase 1 (TAK1) and apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) interact with the promyogenic receptor Cdo to promote myogenic differentiation via activation of p38MAPK pathway. J Biol Chem. 287(15), 11602-11615.