줄기세포정보 및 정책

줄기세포 R&D 동향

[학계주요topic] 해외연구동향 2022년 9월

관리자

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[Research Articles]

 

1. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Nina M. Dräger et al. Nature Neuroscience(2022.08.11.)

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01131-4

 

미세아교세포(microglia)는 신경 질환의 주요 원인으로 부상하고 있지만, 관련 기전에 대한 체계적인 이해가 부족하다. 본 논문에서는 유도만능줄기세포로부터 분화한 미세아교세포에서 나타나는 유전적인 교란의 결과를 체계적으로 설명하기 위해 스크리닝 플랫폼을 제시했다. 본 연구진은 6개 전사 인자의 발현을 유도하는 8일 과정의 미세아교세포 분화 프로토콜을 개발했으며, 유도 가능한 CRISPR 간섭/활성 시스템을 확립했다. 이후 약물 타겟팅이 가능한 게놈을 밝히기 위해 CRISPR 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과 신경 퇴행성 이온 관련 유전자를 포함하여 미세아교세포의 생존, 활성화 및 식균 작용을 제어하는 유전자를 밝혀냈다. 본 논문은 미세아교세포의 조절 인자를 밝히고 그 기능을 확립하였고, 이를 치료 목적의 타겟팅에 활용할 수 있음을 제시했다.

 

 

2. Loss of FOXA2 induces ER stress and hepatic steatosis and alters developmental gene expression in human iPSC-derived hepatocytes

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Aghadi,M. et al. Cell Death & Disease(2022.08.16.)

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-022-05158-0

 

FOXA2는 설치류의 간 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지만 인간 간세포에서의 역할은 완전히 이해되지 않았다. 본 연구진은 최근 FOXA2 돌연변이가 도입된 유도만능줄기세포주(induced pluripotent stem cells, iPSCs)를 만들었고, 이를 이용해서 FOXA2의 결손이 이자섬 세포 발달에 결함을 초래함을 밝혀냈다. 본 논문에서는 해당 FOXA2 돌연변이 유도만능줄기세포주를 이용해 인간 간세포의 발달과 기능에서의 FOXA2의 역할을 밝혀냈다. FOXA2가 부족하면 간 전구세포(hepatic progenitor)와 성숙한 간세포(mature hepatocyte)의 주요 발달 및 기능 유전자의 발현이 크게 변경됐고 ER 스트레스 마커의 발현이 증가했다. 또한 간의 기능 분석과 RNA 시퀀싱을 통해 FOXA2의 결실이 지질 축적, 담즙산 합성 및 글리세롤 생산 증가에 영향을 끼치고, 간성상세포 및 간 섬유증의 활성화를 유도한다는 것을 제안했다. 반대로 FOXA2를 과발현할 경우 FOXA2 돌연변이 유도만능줄기세포에서 나타나던 표현형이 회복되었으며 간세포의 기능이 개선되었다. 본 논문에서는 인간 간 발달 및 기능을 조절하는 FOXA2의 잠재적 역할을 밝혔으며 FOXA2 관련 간 장애의 새로운 치료 표적을 식별하는 데 사용할 수 있는 인간 간세포 모델을 제시했다.

 

 

3. A scalable organoid model of human autosomal dominant polycystic kidney disease for disease mechanism and drug discovery

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Tracy Tran et al. Cell Stem Cell(2022.07.07.)

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.06.005

 

인간 유도만능줄기세포 유래 오가노이드는 인간 발생과 질병을 연구하기 위한 모델로 사용된다. 본 연구진은 신장의 기본 단위인 네프론과 유사한 구조를 가지는 오가노이드를 수천 개까지 생산할 수 있는 방법을 개발했다. 다낭성 신종(polycystic kidney disease)은 신장에 낭포(cyst)가 많아지는 질병인데, 보고된 케이스의 90% 이상에서 PKD1PKD2 유전자의 돌연변이가 발견되었다. 그동안 보고되어 온 신장 오가노이드 모델에서는 PKD1, PKD2 돌연변이 군에서 낭포가 관찰되지 않았거나 인위적인 cyclic AMP(cAMP) 처리를 통해 cystogenesis를 유도해야 했다. 본 논문의 신장 오가노이드 모델을 약물 스크리닝을 위한 플랫폼으로 사용할 수 있는지 알아보기 위해 PKD1PKD2를 유전자 조작 기술로 비활성화시켰다. 이 돌연변이 모델에서 낭포(cyst)가 정상적으로 형성되며 수 개월에 걸쳐 수 센티미터까지 자라는 것을 확인했다. 이후 본 모델에서 247개의 protein kinase inhibitors(PKIs)를 스크리닝하였고 오가노이드의 전반적인 성장은 저해하지 않으면서 낭포 형성을 억제하는 물질들을 발견했다. 본 연구결과는 신장 오가노이드 모델을 질병 모델링, 대량의 약물 스크리닝 등에 사용할 수 있음을 증명했다.

 

 

4. DLL4 and VCAM1 enhance the emergence of T cell-competent hematopoietic progenitors from human pluripotent stem cells

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Yale S. Michaels et al. Science Advances(2022.08.24.)

 

DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abn5522

 

T 세포는 세포 치료제로서 다양한 효과를 보이는데, 인간 기증자로부터 1T 세포를 얻는 것은 비용이 많이 든다. 만능줄기세포(Pluripotent stem cell, PSC)는 재생 가능한 T 세포 공급원을 제공할 수 있지만, 만능줄기세포로부터 T 세포 잠재력이 있는 조혈 전구 세포로 분화시키는 것은 여전히 ​​중요한 과제였다. 본 논문에서는 혈청 및 지지세포 없이도 인간 만능줄기세포를 조혈 전구 세포와 T 세포로 분화할 수 있는 방법을 보고했다. 매우 정제된 접근법으로 개별 단백질이 혈액 발생 및 분화에 미치는 영향을 알아낼 수 있었고, 내피세포로부터 조혈모세포가 유도될 때 DLL4VCAM1을 제공하자 T 세포의 전구세포가 80배 증가했다. 이 두 단백질은 인접한 조혈모세포와 전구세포들의 notch 신호전달 과정을 활성했고, VCAM1은 염증 관련 전사 기전을 유도했다. 이를 토대로 본 논문에서는 CD8αβ+, CD4, CD3+, TCRαβ+ 등 다양한 T 세포 수용체(TCR) 종류를 가지는 T 세포를 효율적으로 분화할 수 있는 최적의 세포 배지 조건을 제시했다.

 

 

[Clinical and Therapy]

 

1. EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Ran Jing et al, Cell Stem Cell(2022.08.04.)

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.06.014

 

인간 유도만능줄기세포는 세포 치료의 도구로서 무한한 가능성을 지니는데, 성숙한 세포로의 유도 방법은 아직 연구되어야 할 부분이 많다. 본 논문에서는 히스톤 메틸기전이효소(histone methyltransferase)EZH1을 억제하면 유도만능줄기세포가 T 세포로 분화 성숙이 촉진된다는 것을 보여줬다. EZH1을 억제한 유도만능줄기세포(EZH1 knockdown iPSCs)T 세포로 분화한 결과, 말초 혈액의 TCRαβ T 세포와 비슷한 T 세포 수용체(TCR) 종류를 가지며 비슷한 성숙 정도를 보이는 EZ-T 세포라는 유도만능줄기세포 유래 T 세포가 생성됐다. EZ-T 세포가 활성되었을 때는 효과 T 세포와 기억 세포가 생성됐다. 또한 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 형질 도입했을 때, CAR-EZ-T 세포들은 in vitro 모델과 이종이식(xenotransplantation) 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다. 본 연구진은 EZH1 억제를 이용한 후성유전학적 리모델링을 세포치료제에 필요한 성숙 T 세포의 효율적인 생산 방법으로 제시하고 있다.

 

 

2. Transplanted organoids empower human preclinical assessment of drug candidate for the clinic

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Amy D. Westerling-Bui et al, Science Advances(2022.07.06.)

 

DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abj5633

 

약물동역학(pharmacodynamics, PD) 연구는 전임상 약물 발견의 필수 구성요소이다. 신장 질환 표적 치료제에 대한 분석을 포함해서 현재 PD 연구에 대한 접근법은 인간 조건과 다른 환경을 가진 동물 모델에 국한되어 있다. 이를 극복하기 위해 본 연구진은 인간 신장 오가노이드를 동물에 이식하는 새로운 PD 연구 접근법을 개발했다. 본 연구진은 현재 임상 2상에 들어가 있는 GFB-887 약물을 이용한 약물동태학(pharmacokinetics, PK) 연구를 수행했다. 흉선이 없어 면역력이 없는 쥐(athymic rat)에 오가노이드를 이식한 후 GFB-887을 경구투여했을 때, 오가노이드가 측정 가능한 정도로 약물에 노출되는 것을 확인했다. 본 연구진은 경구투여된 GFB-887의 효능을 PD 연구로 확립했으며, 정량 분석으로 쥐 숙주 신장과 인간 오가노이드 내의 신장 투과 세포가 보호되고 있음을 보였다. 이를 통해 전임상 PD 연구에서 인간 오가노이드 이식 모델을 이용하면 신약 개발 연구에 새로운 지평을 열 수 있을 것으로 전망했다.

 

 

[Review-Outlook]

 

1. Human organoids: New strategies and methods for analyzing human development and disease

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Nina S. Corsini et al, Cell(2022.07.21.)

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.051

 

수십 년간 인간 생물학과 질병의 기본 원리에 대한 통찰은 주로 동물 모델 실험을 통해 얻어졌다. 이를 통해 연구자들은 인간의 생물학적 과정을 매우 자세하게 이해할 수 있었지만, 일부 발생 및 질병 메커니즘은 종간 차이로 인해 연구의 어려움이 있었다. 10여 년 전 오가노이드 기술이 출현했고, 실험실에서 배양된 장기 조직은 인간 특이적인 생물학 모델 시스템으로 확립되었다. 인간 3D 오가노이드와 단일 세포 기술의 발전은 인간 생물학 및 질병 메커니즘, 특히 다른 종과 구별하는 인간 질병 메커니즘에 대한 전례 없는 통찰을 보여주었다. 본 리뷰 논문은 오가노이드 기술이 발생과 질병에서 인간 고유의 기전 연구에 어떻게 영향을 미쳤는지에 초점을 맞춰서 오가노이드 생물학의 발전을 서술하고 있다.

 

 

2. Stem cell-based therapy for human diseases

 

저자 및 저널 이름(발간 월일): Duc M. Hoang et al, Signal Transduction and Targeted Therapy(2022.08.06.)

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01134-4

 

최근 줄기세포 기술의 발전은 아직 치료되지 못하는 질병과 장애로 고통받는 환자들에게 새로운 기회를 주고 있다. 인간 유도만능줄기세포(Human pluripotent stem cell, hPSC) 및 만능중간엽줄기세포(Multipotent mesenchymal stem cell, MSC)를 포함한 줄기세포 기반 치료는 최근 재생의학의 핵심으로 대두되고 있다. 인간 유도만능줄기세포는 3개의 배엽층을 포함하여 인체의 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력을 지니는 자가재생 가능한 세포 유형으로 정의된다. 만능중간엽줄기세포는 ISCT(International Society for Cell and Gene Therapy)에 따르면 자가재생능력과 중간엽 계통으로의 분화 가능성을 지닌 만능전구세포이다. 본 리뷰 논문은 신경계 장애, 폐기능 장애, 대사/내분비 관련 질병, 생식 장애, 피부 화상 및 심혈관 질환을 포함한 인간 질병의 치료를 위해 골수(Bone marrow, BM), 지방조직(Adipose tissue, AT) 또는 탯줄(Umbilical cord, UC)에서 유래된 유도만능줄기세포 또는 만능중간엽줄기세포를 사용한 임상 응용의 최신 정보를 제공한다. 또한 본 논문은 임상 환경에서 만능중간엽세포를 사용한 표적 요법과 관련된 본 연구진들의 임상 시험 경험을 서술했다. 뿐만 아니라, 재생의학에서 임상 응용으로의 중개연구를 용이하게 하려는 궁극적인 목표를 바탕으로 만능중간엽세포 조직의 기원과 관련된 개념 및 만능중간엽세포 자체의 기원이 하위 응용 프로그램에서 만능중간엽세포의 역할에 어떻게 기여할 수 있는지를 제안했다. 여기서 논의된 기전은 골수-만능중간엽세포(BM-MSC)가 잠재적으로 뇌 및 척수 손상 치료에 좋은 후보이고, 지방조직-만능중간엽세포(AT-MSC)는 생식 장애 치료 및 피부 재생에 잠재적인 후보이며, 탯줄-만능중간엽세포(UC-MSC)는 폐질환과 급성 호흡곤란 증후군의 잠재적 후보임을 제안하는 가설을 뒷받침하고 있다.

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