줄기세포정보 및 정책

줄기세포 R&D 동향

[학계주요topic] 해외연구동향 2022년 3월

한국줄기세포학회

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Specific mesoderm subset derived from human pluripotent stem cells ameliorates microvascular pathology in type 2 diabetic mice

저자 및 저널 이름(발간월일): Chang-Hyun Gil et al., SCIENCE ADVANCES (2022.03.04)
https://doi.org/10.1126/sciadv.abm5559

정상과 당뇨환자로의 fibroblast으로부터 제작된 hiPSC를 통해 KDR+CD56+APLNR+ (이하 KNA+)를 가진 특정 중배엽 lineage로 분화, KNA+ 세포는 높은 증식율과 내피 형성세포에 대한 특징을 가진 것으로 확인하였다. 또한, KNA+ 세포는 비만/제2형 당뇨병 마우스의 피하 및 유리체에 주사 되었을 때 혈관으로 분화되는 것이 관찰되었다. 더 나아가 당뇨병 환자로부터 유래된 hiPSC의 KNA+ 세포로의 분화가 당뇨병으로 인한 비정상적 유전자 발현을 비당뇨병성 hiPSC에서 유래된 KNA+ 세포와 유사한 패턴을 보이는 것을 전사체 분석을 통해 확인하였다. 또한, 단백질체 분석을 통해 KNA+ 세포를 제2형 당뇨 마우스의 망막에 주사하였을 때에 제2형 당뇨 마우스 망막에서 비정상적인 신호전달이 정상 망막의 신호전달로 조절되었음을 확인하였다. 이러한 결과는 당뇨병에서 흔히 볼 수 있는 미세혈관 질환이 있는 조직의 혈관을 재생하기 위한 새로운 치료법으로 활용될 것으로 기대한다

Biobased Elastomer Nanofibers Guide Light-controlled Human iPSC-derived Skeletal Myofibers. 

저자 및 저널 이름(발간월일): Aimee Cheesbrough et al., Adv Mate(2022.03.01)
https://doi.org/10.1002/adma.202110441

골격근(skeletal muscle) 조직 공학 분야의 발전은 in vitro 상황에서 인체와 유사한 골격근 세포 정렬, 성숙 및 기능을 모방하는 미세 조직을 생성하는 것이 관건이다. 골격근 배양은 수축성 근섬유의 안정화를 위해 세포외 guidance와 기계적 지원이 요구된다. 하지만, 기존의 미세 가공 기반 솔루션은 복잡한 제조법과 느린 속도 및 동적 수축 기능 측정의 문제로 인해 제한적이다. 본 논문에서는 세포외기질 모방하는 정렬된 나노 섬유 시트로 전기방사가 가능한 새로운 바이오 기반의 나노하이브리드 탄성중합체(biobased nanohybrid elastomer)의 합성 및 특성을 제시한다. 이 폴리머는 실제 골격근(∼11-50 kPa)에 유사한 극한변형률(∼1000%)과 탄성률(∼25kPa)이 일치하는 놀라운 초탄성을 보인다. 단축으로 정렬된 나노섬유는 근모세포를 정렬하고 근절 형성을 향상시켜 근관 융합 및 근섬유 성숙을 증가시킨다. 탄성중합체의 나노섬유는 광유전학으로 제어되는 인간 만능 줄기세포 유래 골격 근섬유를 안정화시킨다. 연구에서 제작한 근섬유-나노섬유 하이브리드 구조는 청색광으로 활성화시켰을 때, 기본 배양법에 비해 상당히 높은 수축속도와 비력을 유지한다. 이 논문은 시스템은 근육 질환 모델링, 신약개발 및 근육 재생에 활용할 수 있는 새로운 골격근 모델을 제시한다.
Exosomes derived from hypoxia preconditioned mesenchymal stem cells laden in a silk hydrogel promote cartilage regeneration via the miR-205–5p/PTEN/AKT pathway

저자 및 저널 이름(발간월일): Kai Shen et al., Acta Biomater (2022.02.21) 

https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.02.026

조직공학(Tissue engineering, TE)은 인체조직 및 기관의 손상을 동종세포, 자가세포 또는 이종 세포를 이용하여 재생시키는 기술로써 기존의 치료기법의 한계점을 보완하고 미충족의료수요를 해결할 수 있다는 점에서 신산업 혁명을 주도할 유망기술로 각광받고 있다. 특히, 생명공학 기술이 접목된 조직공학은 혈관이 존재하지 않아 한 번 손상되면 재생하기 어려운 연골조직을 재생시킬 수 있는 해법으로 주목받고 있다. 하지만 환자에 이식될 고품질 접종세포를 얻는 것이 여전히 문제로 남아있다. 인체 속 골수유래 중간엽줄기세포가 저산소 환경에서 존재한다는 것을 착안하여 Kai She(제1저자) 연구팀은 저산소 (1%-5%)환경에서 배양된 인공 슬관절 치환수술을 받은 환자의 골수유래 중간엽줄기세포 엑소좀이 정상산소 농도 (21%)에서 배양한 세포의 엑소좀보다 연골세포의 증식과 이동, 연골 특이적 세포외기질 합성 및 항염증 효과를 촉진할 수 있음을 입증하였다. 또한 high throughput screening과 KEGG분석을 통하여 저산소 환경에서 분리한 엑소좀에서 정상산소 농도 유래 엑소좀에 비해 miR-205-5p의 발현이 증가한다는 것을 확인하였고miR-205-5p가 PTEN의 3’-UTR을 분해하여 AKT인산화를 조절함으로써 연골세포의 기능을 촉진시키는 것을 입증하였다. 또한 연구팀은 생체적합성과 생분해성 특성을 가진 실크피브로인 지지체를 사용하여 환자의 연골세포와 저산소 환경에서 분리한 엑소좀, 또는 miR-205-5p와 혼합하여 부분 연골결함 생쥐모델에 이식한 결과, 12주 후 기존 지지체와 정상산소 환경에서 분리한 엑소좀을 이식받은 생쥐모델 대비 손상연골재생 효율이 극대화됨을 확인하였다. 생체활성 지지체에 포함된 저산소 농도 유래 엑소좀과 miR-205-5p의 복합작용은 관절연골재생 치료제 개발의 단초가 될 것으로 기대된다.의 건강증진에 박차를 가할 수 있는 통찰력을 제공할 것이라고 전망하고 있다.

Stem cells expand potency and alter tissue fitness by accumulating diverse epigenetic memories 

저자 및 저널 이름(발간월일):
Liam Drew et al., Nature 601, S20-S22 (2022.01.19) 

https://doi.org/10.1126/science.abh2444

조직 내 줄기세포는 세포를 둘러싼 미세환경 변화에 반응하여 세포의 운명과 기능을 결정한다. 피부모낭줄기세포는 피부에 상처가 생길 시 손상된 자리로 이동, 정착하여 면역세포와 함께 항염증 반응을 일으켜 피부재생에 필요한 일련의 과정들을 수행한다. 모낭줄기세포가 가지고 있던 원래의 미세환경을 떠나 새로운 미세환경으로 이동하여 조직재생 반응을 일으킬 때 변화된 후성유전정보들이 저장되어 기억된다. 본 연구에서는 Lineage tracing기술을 이용하여 모낭줄기세포가 피부상처 부위로 이동하여 피부재생 과정에 관여함과 동시에 표피줄기 세포(epidermal stem cell, EpdSCs)로 분화하여 그 자리에 장기간 정착, 피부장벽을 형성하는 세포 가소성 (Cell placsticity) 특징을 가진다는 것을 발견했다. 또한 ATAC-seq기술을 이용하여 이러한 과정에서 모낭줄기세포는 원래의 모낭줄기세포가 가지는 유전적 기억 (원래 기억, memory of origin)과 창상 위치로 이동하여 새로운 표피 미세환경에 적응할 때 얻은 보상적 기억, 그리고 피부 창상 치유 과정에서 생긴 창상 치유 기억을 가진다는 사실을 밝혀냈다. 반면 기존 표피에 존재하는 표피줄기세포는 피부 창상 치유과정에서 얻은 창상 치유 기억은 있지만 모낭 유래 표피줄기세포(hair follicle-derived EpdSC)와 달리 모낭줄기세포 원래 기억(memory of orgin)과 보상적 기억을 가지지 않는다. 면역세포에서 처음 발견된 후성유전정보의 기억이 피부모낭 줄기세포에도 존재한다는 것이 처음으로 밝혀내면서 이러한 기억들이 피부 창상이 반복되었을 때 더 빠른 상처 회복과 모발 생성을 유도할 수 있는 가능성을 제시하였다.
 
[Clinical Trial and Therapy]

Insulin expression and C-peptide in type 1 diabetes subjects implanted with stem cell-derived pancreatic endoderm cells in an encapsulation device

저자 및 저널 이름(발간월일): A.M. James Shapiro et al., Cell Reports Medicine (2021.12.2)

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100466

이 연구는 최초로 진행된 당뇨환자의 임상 1/2상에 관한 내용이다. 만능줄기세포로부터 분화된 췌장 내배엽세포 (pluripotent stem cell-derived pancreatic endoderm cells, PEC-01)를 혈관 형성을 도와주는 VC-02 microencapsulation 장치와 함께 제1형 당뇨병이 있는 22-57세의 환자에게 피하이식 하였고, 그 중 17명의 환자에서 정상적으로 혈관이 형성되는 것을 확인하였다. 이식 3-12개월 동안 이식된 세포의 63%에서 세포의 생착 및 인슐린 발현이 관찰되었고, 17명의 피험자 중 6명(35.3%)이 이식 후 6개월 이내에 C-peptide가 관찰되었다. 부작용이 있었으나 대부분의 보고된 부작용은 외과적 이식 절차(27.9%) 또는 면역억제(33.7%)와 관련된 부작 용이였다. 이러한 초기 결과는 만능줄기세포가 췌도 유사 조직으로 분화될 수 있으며, 줄기세포로부터 얻은 췌도 유사조직 이식을 통해 제1형 당뇨 치료에 큰 가능성을 보여주며, 새로운 당뇨 치료법의 개발에 유용하게 활용될 가능성을 제시하였다.

Implanted pluripotent stem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes.

저자 및 저널 이름(발간월일): Adam Ramzy et al.Cell Stem Cell (2021.12.02)
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.10.003

당뇨병은 전세계 4억 6천만 이상의 사람이 가진 만성 질환이다. 하지만, 기존의 치료는 진단 후 평생 인슐린 주사 요법들이었다. 따라서, 당뇨병 환자에게 인슐린 독립성을 부여하는 연구가 활발히 진행되어져 왔다. 본 논문에서는 현재 비면역보호 캡슐에 이식된 췌장 내배엽 세포(PECS, pancreatic endoderm cells)로 제1형 당뇨병 치료를 위한 최초의 임상 1/2상 연구가 진행중임을 알렸다. 이식 후 환자는 공복 시 C-peptide와 포도당 및 반응성 C-peptide 수치 모두 증가하였으며, 이식 26주 후 식사에 반응하는 C-peptide를 생산하였다. 환자의 공복 시 C-peptide는 연구기간 동안 평균 2.3pM 증가하였다. 임상연구에 참여한 환자들은 심각한 부작용 없이 인슐린 요구량 감소, 혈당 조절 개선을 보였습니다. 이 논문은 이러한 결과를 토대로 당뇨병 환자에서 분화된 줄기 세포에 의한 식사 조절 인슐린 분비의 첫 증거로 보고하고 있다.
[Outlook]

Nervous stomach: lab-grown organs clench like the real thing

저자 및 저널 이름(발간월일):
Liam Drew et al., Nature 600, 362 (2021.12.09)
https://doi.org/10.1038/d41586-021-03648-3

일반적으로 stomach organoid는 epithelial cell을 사용하는 것으로 알려져 있다. 그러나 오하이오 소재 신시네티 어린이병원의 제임스 웰스 연구팀은, 배 발생 중 나타나는 3가지 세포인 epithelial cell, enteric neural crest cell 그리고 mesenchymal cell을 조합하여 stomach organoid 개발에 성공하였으며, 이를 통해 형성된 소형-위장에 근육수축 신경과 산을 생성하는 gland가 관찰되는 놀라운 성과를 보였다. 비록 stomach organoid에 혈관과 면역세포 생성이 확인되지 못했지만, 이는 현재까지 개발된 organoid중 가장 완성된 형태이며, 이는 향후 organoid가 gastrointestinal tracts 손상 치료에 응용될 수 있는 가능성을 보여주는 기대할 만한 성과로 주목받고 있다.
 

 Turning back time with epigenetic clocks

저자 및 저널 이름(발간월일):
Liam Drew et al., Nature 601, S20-S22 (2022.01.19) https://doi.org/10.1038/d41586-022-00077-8

노화를 늦추거나, 멈추거나 나이를 되돌릴 수 방법에 대해 많은 과학자들의 연구와 관심이 집중되면서, biological age (생물학적 연령)를 정확하게 측정할 수 있는 방법의 개발에 대한 요구가 증가하고 있다. Epigenetic clock (후생유전학적 시계)은 DNA methylation level을 토대로 개인의 생물학적 연령을 측정하는 알고리즘이며, 개인차를 보이는 인간의 성장과 노화에 대한 연령대별 신체 기능과 건강상태를 평가하는데 사용되고 있다. 본 기사에서는 현재 개발되고 있는 다양한 epigenetic clock 방법, 즉 실제 임상에 적용가능한 바이오마커 개발 및 다양한 분자적 분석방법에 대한 최신동향에 대해 소개하며, 정확한 연령 측정을 통해 “나이를 되돌릴 수 있는” 방법을 개발함으로 인류의 건강증진에 박차를 가할 수 있는 통찰력을 제공할 것이라고 전망하고 있다.

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