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줄기세포 R&D 동향

[학계주요topic] 해외연구동향 2023년 3월

관리자

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[Development]
1. A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers
Tao Qin et al., Science (2023.02.23)
DOI: 10.1126/science.add0488
사슴은 매년 봄에 머리뿔을 잃고 초가을이 되면 새로운 뿔을 갖게 됩니다. 사슴의 머리뼈는 하루에 약 2.75 센티미터씩 자라며, 이는 포유류 중 가장 빠른 뼈 성장 속도를 보여주고 있습니다.
Tao Qin은 RNA 시퀀싱을 사용하여 뿔이 소실되기 전, 도중, 후에 대륙 사슴(Cervus nippon)의 뿔과 주변 조직에서 약 75,000개의 세포에 대해 분석하였습니다. 본 연구진은 뿔 재생의 핵심이 되는 특정 줄기세포 군을 확인했습니다.
뿔이 빠지기 열흘 전에는 이 줄기세포의 한 아형이 뿔이 빠진 당일에 남은 그루터기에 풍부하게 존재했습니다. 털갈이 후 5일째에는 이 세포들이 별도의 하위 유형의 줄기세포를 생성했습니다. 털갈이 후 10일째가 되자 그루터기에 있던 새로운 아형의 줄기세포는 연골 세포와 뼈 세포로 발달하기 시작했습니다. 연구팀이 5일째 줄기세포를 쥐의 이마에 이식하자 쥐는 45일 만에 사슴 뿔과 같은 구조로 성장했습니다. 이 줄기세포는 뼈나 연골 손상에 대한 치료법으로 이어질 수 있다고 저자는 제안합니다.
2. A cellular hierarchy in melanoma uncouples growth and metastasis
Panagiotis Karras et al., Nature (2022.09.21)
DOI: 10.1038/s41586-022-05242-7
흑색종 (melanoma)은 세포 간 이질성과 가소성을 나타내고 있습니다. 계통 특이적 전사인자 MITF의 발현에 따라 구분할 수 있는 다양한 세포 상태가 확인되었지만, 세포 다양성의 전체 규모와 증식하는 멜라닌 세포, MITF-고세포 또는 침입하는 중간엽과 유사한 MITF-저세포의 기원은 불분명했습니다. Panagiotis Karras는 흑색종에서 성장과 전이가 발달하는 배아 신경능선의 규칙에 의해 지배되는 세포 계층을 확인했습니다.
저자들은 먼저 단일세포 RNA 시퀀싱 (scRNA-seq)을 사용하여 NRASQ61K;Ink4a-/- 마우스 모델에서 흑색종의 이질성을 연구했습니다. 악성 전이 세포의 35%에서 첫 번째 비이동성 전상피-중간엽 전이 (pre-EMT) 신경능선 줄기세포부터 이동성 신경능성 전구세포에 이르기까지 전체 스펙트럼을 반영하는 7가지 흑색종 세포 상태가 발견되었습니다. 이러한 세포들의 전사적 특징은 BrafV600E;Ptenfl/fl 마우스 모델의 종양과 흑색종 환자에서 추출한 Biopsy 샘플의 scRNA-seq 데이터 세트에서도 발견되었습니다.
전반적으로 이 연구는 흑색종의 세포 상태 다양성에 대한 지도를 제공하고 미세 환경 단서가 흑색종 세포에 성장 또는 전이를 지원할 수 있는 능력을 부여한다는 사실을 확인했습니다.
[Organoids]
1. Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system
Dennis Jgamadze et al., Cell Stem Cell (2023.02.02)
DOI: 10.1016/j.stem.2023.01.004
뇌는 스스로 회복하는 능력이 매우 제한적이며, 대뇌 피질 손상 후 신경학적 결과를 개선할 수 있는 치료법이 시급한 상황입니다. 이에, 인간 만능 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드 이식이 적합한 후보로 제시되고 있습니다. Dennis Jgamadze는 인간 iPSC 유래 뇌 오가노이드를 손상된 쥐의 시각 피질에 이식법을 탐구했습니다. 오가노이드는 최대 3개월 동안 생존했으며 숙주 뇌는 오가노이드를 거부하거나 주변에 신경교세포 흉터를 만들지 않았습니다. 오가노이드는 시험관 내에서 볼 수 있는 뇌와 유사한 구조를 보여주지는 않았지만, 일부 세포 다양성을 재현했습니다. 중요한 것은 오가노이드가 숙주 시각 네트워크와 구심성 및 원심성 연결을 형성했으며 뇌 오가노이드 내의 뉴런 하위 집합이 시각 자극에 반응했다는 것입니다. 이 연구는 면역 억제와 관련된 제약으로 인해 인간 뉴런의 미성숙 상태일 가능성이 있고, 뇌졸중이나 외상성 뇌 손상과 같은 장애의 병리 생리학에 대한 더 많은 기능 평가와 더 대표적인 모델이 필요하다는 점 등 몇 가지 한계가 있습니다. 그럼에도 불구하고 이 연구는 오가노이드 이식이 손상된 포유류의 뇌와 통합될 수 있다는 원리의 증거를 제공합니다.
[Biotechnology & application]
1. Stem cell-niche engineering via multifunctional hydrogel potentiates stem cell therapies for inflammatory bone loss
Gang Li et al., Advanced Functional Materials (2022.11.04)
DOI: 10.1002/adfm.202209466
골 흡수는 많은 염증성 질환의 흔한 부작용이지만 항염증 치료 중에는 종종 무시되는 경우가 많습니다. Gang Li는 염증을 치료하고 뼈 조직 재생을 촉진할 수 있는 주사용 하이드로겔을 설계했습니다. 염증 치료용 나노입자와 외배엽 줄기세포를 모두 탑재한 이 하이드로젤은 Rat의 치주염을 치료하는 데 사용되었습니다. 줄기세포 자체는 골 손실 치료에 유망하지만, 줄기세포의 분화는 부분적으로 염증 중에 교란되는 국소 미세 환경에 따라 달라집니다. 하이드로겔의 이중 기능 덕분에 염증이 완화되어 치아 조직 형성을 위한 줄기세포 분화에 유리하게 작용했습니다. 또한 줄기세포는 일반적으로 투여 후 생존율이 낮지만, 펩타이드로 하이드로젤을 기능화하면 줄기세포 사멸이 억제되어 궁극적으로 뼈 형성이 개선되었습니다.
2. Angiopoietin-like 3-derivative LNA043 for cartilage regeneration in osteoarthritis: a randomized phase 1 trial
Nicole Gerwin et al., Nature Medicine (2022.12.28)
DOI: 10.1038/s41591-022-02059-9
골관절염은 흔한 관절 질환이며 특히 고령 인구에서 장애와 만성 통증의 주요 원인입니다. 그러나 질병의 진행을 예방할 수 있는 승인된 약물은 아직 없습니다. Nicole Gerwin은 Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)의 유도체가 골관절염 동물 모델에서 연골 생성을 촉진하고 관절 연골을 재생한다고 보고했습니다. 또한 골관절염 환자의 무릎에 주사하면 단백질이 연골에 침투하는 우수성을 보여주었습니다.
관절 연골은 콜라겐, 당단백질과 같은 세포 외 기질 성분을 분비하는 연골 세포에 의해 유지되는 점탄성 조직입니다. 골관절염이 발생하면 연골세포가 비정상적인 비대 분화를 일으켜 염증성 단백질과 단백질 분해 효소를 생성하여 연골 기질이 분해됩니다. 따라서 연골세포를 재생하면 치료에 도움이 될 수 있습니다.
따라서 연구팀은 표현형 스크리닝을 수행하여 인간 중간엽 줄기세포(MSC)의 연골세포로의 분화를 촉진하는 분비 단백질을 확인했습니다. 그 결과로 연골 형성 기능을 가진 ANGPTL3가 발견되었습니다. 연구진은 이 26kDa 도메인을 LNA043으로 명명하고 재조합 단백질 생산 중 단백질 분해를 방지하기 위해 점 돌연변이를 도입했습니다.
연구진은 LNA043을 인간 MSC의 3D 배양에 적용하여 연골 기질 당단백질 PRG4와 연골 형성을 유도하는 것으로 알려진 WNT 억제제 DKK1의 분비를 증가시키는 것을 발견했습니다. 또한 LNA043은 인간 연골세포 세포주에서 DKK1 분비를 증가시키면서도 세포 독성을 유발하지 않는 특징을 발견했습니다.

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