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줄기세포 R&D 동향

[학계주요topic] 해외연구동향 2022년 12월

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[Research Articles]

1. CD200 ectodomain shedding into the tumor microenvironment leads to NK cell dysfunction and apoptosis

저자 저널 이름(발간 월일): Huw J. Morgan,1 Elise Rees et al. The journal of clinical investigation (2022.09.08)

DOI : 10.1172/JCI150750

암세포가 면역 반응을 회피하는 방법은 한 종류의 세포로부터 발생했더라도 제각각 다를 수 있다. 본 연구는 기저 세포 암 (basal cell carcinoma) 이 표면 마커인 CD 200 의 ectodomain shedding 을 통해 미세환경 내에서의 NK (Natural killer) 세포를 회피함을 보여주었다. CD 200 단백질은 금속단백분해효소 (Metalloproteinase) 인 MMP-3과 MMP-11 에 의해서 ectodomain-shedding 과정을 거치게 되고 활성화된 용해된 (Soluble) 형태로 미세환경 (Microenvironment) 로 방출 된다. CD 200은 NK 세포의 동족 수용체 (Cognate receptor)에 결합하여 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) 신호를 억제하여 IFN-γ 의 방출을 막아 세포를 죽이지 못하게 한다. 또한 감소된 Extracellular signal-regulated kinase (ERK) 인산화는 PPARγ 로 음성 조절 (Negative regulation) 되는 유전자 전사 과정을 막음으로써 Death receptor 인 Fas/FADD 와 이것들의 리간드 (Ligand) 인 FasL 의 축적을 유도해 세포의 사멸 (Apoptosis) 를 일으킨다. MAPK 와 PPARγ 신호를 방해하는 CD 200 을 억제시켰을 때 많은 암 종류들에서 NK 세포의 생존율과 종양세포의 사멸 효율이 회복되었음을 확인했다. 본 연구는 CD 200 을 NK 세포의 특정 표지로써 NK 세포의 활성도를 높이는 표적으로 이용해 암 치료에 쓰일 수 있다고 주장한다.

 

2. IL6 supports long-term expansion of hepatocytes in vitro

저자 저널 이름(발간 월일): Ren Guo et al. Nature communications (2022.11.29)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-35167-8

간세포 (Hepatocyte)는 체외에서 키우기가 매우 어렵다. 기존의 연구에서 성장 인자 (Growth factor) 또는 Wnt 리간드가 포함된 화학적 칵테일이 탈분화 (dedifferentiation) 를 통해 간세포의 체외 배양을 가능하게 한다고 보고된 바 있다. 그러나 배양 조건이 복잡하고 완전한 분화 능력을 가진 간 전구체의 확립은 보고되지 않았다. 본 연구는 EGF 및 HGF와 IL6를 처리하면 간세포를 분화 능력을 유지하는 전구세포인 유도 간세포(induced hepatic progenitor cells)로 전환함으로써 쥐 유래 간세포의 배양 (150일 동안 30 계대 이상)을 in-vitro 환경에서 가능하게 함을 보여주었다. STAT3, ERK, AKT 시그널링 경로(Signaling pathway)들이 간세포의 빠른 성장을 지원하는 많은 전사 인자를 유도했다. 이 간단한 방법은 이전에는 배양하기 어려웠던 간세포를 쉽게 배양 할 수 있도록 했다.

 

3. Bone marrow and periosteal skeletal stem/progenitor cells make distinct contributions to bone maintenance and repair

저자 저널 이름(발간 월일): Elise C. Jeffery et al. Cell stem cell (2022.11.03)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.10.002

뼈 생물학에서는 골수(Bone marrow)와 골막(Periosteum)에 존재하는 골격 줄기/전구 세포 (Skeletal stem/progenitor cells, SSC)가 뼈 재생에 관여하는 기여도에 대해 연구되고 있다. 본 연구에서는 성인 골수 SSC를 Leprcre 및 Adiponectin-cre/creER 의 발현으로, 성인 골막의 SSC는 Gli1creERT2 발현을 기반으로 각각 식별할 수 있음을 보여주었다. 특히 정상 상태(Steady-state) 조건에서 새로운 뼈는 주로 골수 SSC에서 발생했음을 발견했다. 뼈가 손상을 입은 후에는 두 가지 종류 SSC가 동시에 증식하기 시작했지만 뼈 복구에는 서로 다른 방법으로 관여를 하고 있음을 발견했다. 드릴로 입은 뼈의 손상에는 주로 LepR+/Adiponectin+ 을 발현하는 골수 SSC에 의해 재생되었다. 반대로 양측성 피질골 (Bicortical)의 골절에서의 골은 주로 Gli1+ 을 발현하는 골막 SSC에 의해 재생되었고 골수 SSC는 골절 부위에서 해면골 (Trabecular bone)을 형성했다. Gli1+ 골막 SSC는 또한 골절 부위에서 조혈 틈새 인자(Hematopoietic niche factor)와 LepR+ 를 발현하는 골수 간질 세포(Stromal cell)의 생성을 유도시켰다. 결과적으로 본 연구에서는 다른 종류의 뼈 손상은 다른 종류의 SSC에 의해서 재생되며 불안정한 골절의 경우에는 골막의 SSC가 뼈를 재생시키고 골수 간질 세포를 유도함을 보여준다.

 

4. Glioblastoma stem cell-specific histamine secretion drives pro-angiogenic tumor microenvironment remodeling

저자 저널 이름(발간 월일): Jiayi Chen et al. Cell stem cell (2022.11.03)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.09.009

다형성 교모세포종 (Glioblastoma multiforme, GBM)은 교종의 일종으로 뇌에서 일차적으로 발생하는 가장 흔하고 심한 상태의 종양이다. 이 때 교모세포종 줄기 세포(Glioblastoma stem cell, GSC)와 주변 미세 환경 간의 상호작용은 GBM의 공격적인 특징을 이해하는데 중요하다. 그러나 아직까지 GSC와 미세 환경 간의 상호 작용을 유도하는 사전 메커니즘(Mechanism) 은 잘 알려져 있지 않는다. 본 연구에서는 GSC에서 우선적으로 분비되는 대사 산물을 조사했고 GSC가 히스타민을 생성하고 분비하여 혈관 신생 종양 미세 환경을 형성한다는 것을 발견했다. 이 히스타민 생성 능력은 MYC 유전자를 통한 H3K4me3 modification-activated histidine decarboxylase (HDC) 전사에 의해서 유도된다. 특히, HDC는 GBM에서 높게 발현되며, 이는 이들 환자의 낮은 생존율과 관련이 있었다. GSC에 의해 분비된 히스타민은 히스타민 H1 수용체(H1R)-Ca2+-NF-κB 를 유도하여 혈관 내피 세포를 활성화하여 혈관생성 및 GBM 진행을 촉진시켰다. 중요한 것은 항히스타민제를 사용하여 H1R의 활성화 억제를 시킨 쥐에서 이종이식(Xenograft)된 GBM의 성장이 억제되었다는 것이다. 본 연구 결과는 GSC의 특정 대사 산물 분비가 종양의 미세 환경에 영향을 끼치고 있고 히스타민 표적화를 통해서 GBM 치료를 가능하게 할 수 있다고 보여주고 있다.

 

[Clinical and Therapy]

Vaccination-based immunotherapy to target profibrotic cells in liver and lung

저자 저널 이름(발간 월일): Michal Sobecki et al. Cell stem cell (2022.10.06)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.08.012

섬유증은 병의 원인에 상관없이 거의 모든 만성 질환에서 최종적으로 발생하는 증상이다. 만성 질환일 때, 활성화된 섬유성 섬유아세포 (Fibrogenic fibroblast)는 과도한 세포외 기질(Extracellular matrix)을 축적하고 거의 모든 기관에서 심각한 조직의 섬유화를 진행시킨다. 그러나 건강한 조직의 섬유 모세포를 보호하면서 섬유화 세포를 표적으로 하는 항섬유화 요법은 제한적이다. 본 연구에서는 조직의 섬유화를 개선하기 위해서 섬유화된 세포에서는 면역반응이 강력하게 발현되지만 섬유아세포에서는 발현되지 않는 항원 특이적인 세포독성 T 세포 반응을 유도할 단백질이 있는지를 확인했다. In silico epitope prediction 을 통해서 섬유화 세포에서 Adam12 및 Gli1 유전자의 활성됨을 발견했고 이로 인해 자가 펩타이드(Self-peptide) 가 섬유화 세포를 제거하기 위해서 T 세포를 활성화시키는 백신에 이용될 수 있음을 밝혀냈다. 본 연구에서는 섬유화된 세포를 향한 CD8+ T 세포의 반응을 유도하는 예방접종의 효능을 증명하기 위해서 생쥐의 간과 폐에서 섬유아세포와 섬유증이 감소되는 효율을 조사하였다. 이 결과는 섬유증을 치료하기 위한 백신 기반 면역 치료의 새로운 전망을 보여준다.

 

Transplantable human thyroid organoids generated from embryonic stem cells to rescue hypothyroidism

저자 저널 이름(발간 월일): Mírian Romittiet et al. Nature communications (2022.11.17)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-34776-7

갑상선은 거의 모든 조직에 영향을 끼치고 정상적인 성장과 대사에 필수적인 호르몬을 합성하기 위해 요오드화물을 필요로 한다. 갑상선 호르몬의 낮은 혈장 수치는 인간에서 가장 흔한 장애 중 하나인 갑상선 기능 저하증으로 이어지며 평생 호르몬 대체 요법으로 치료를 받아야 한다. 따라서 기능성 인간 갑상선 오가노이드 (Organoid)는 새로운 치료 방법이다. 본 연구에서는 갑상선이 없는 쥐에서 갑상선 호르몬의 혈장 수치를 복원할 수 있는 인간 배아 줄기 세포에서 유래한 이식 가능한 갑상선 오가노이드의 생성 방법을 제시한다.

 

[Review – Outlook]

1. Mesenchymal stem cell-derived exosomes in cancer therapy resistance: recent advances and therapeutic potential

저자 저널 이름(발간 월일): Zhengjun Lin et al. Molecular cancer (2022.09.13)

DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01650-5

중간엽 줄기 세포(MSC)는 다양한 인간 조직 및 기관에서 얻을 수 있는 다능성(Multipotent) 세포이다. MSC는 조골 세포, 지방 세포 및 연골 세포를 포함한 광범위한 세포 유형으로 분화할 수 있으므로 재생 의학에서 큰 잠재력을 나타낸다. 수많은 연구에서 MSC가 암 생물학 (Cancer biology)에서 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 종양 세포와 MSC는 상호 작용으로 증식, 전이 및 상피-중간엽 전이(EMT)와 같은 많은 종양 행동을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 또한 MSC가 종양 미세 환경을 조절할 수 있고 종양 발달에 중요한 역할을 할 수 있는 엑소좀 (Exosome)을 분비할 수 있다는 연구 결과들이 발표된 바 있다. 최근 연구에서는 MSC 유래 엑소좀 이 화학요법, 표적 치료, 방사선 치료 및 면역 치료에 대한 암의 내성에 결정적으로 관여한다는 사실이 밝혀졌다. 본 리뷰 논문에서는 암의 내성에 관여하는 MSC 유래 엑소좀의 새로운 역할과 상세한 분자 메커니즘을 체계적으로 요약하여 MSC 유래 엑소좀의 암 치료 임상 적용에 대한 새로운 전망을 보여준다.

2. Macrophages in health and disease

저자 저널 이름(발간 월일): Matthew D. Park et al. Cell (2022.11.10)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007

건강과 질병 사이에서 조직 대식세포 (Tissue macrophage)의 이질성 (Heterogeneity)은 지난 10년 동안 점점 더 확실해지고 있다. 그러나 너무 많은 결과들 때문에 서로 다른 대식세포의 기원과 기능을 더 잘 이해할 수 있게 하기 위한 개념적 뼈대가 필요했다. 본 리뷰 논문에서는 대식세포 의 분류를 배아 또는 골수에서 유래했는 지를 넘어서 정상 상태, 질병 관련 신호 (Signaling), 시간에 따른 분화 과정 속에서의 상태, 항상성에 기여하는 역할, 질병의 진행에 따른 대식세포의 역할 등을 자세하게 설명해 준다.

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