줄기세포정보 및 정책

줄기세포 R&D 동향

[학계주요topic] 해외연구동향 2022년 6월

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[Research Articles]

1. Distinct properties of adipose stem cell subpopulations determine fat depot-specific characteristics

저자 저널 이름(발간 월일): Hahn Nahmgoong et al., Cell Metabolism (2022.03.01)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.014

포유류에서 지방조직은 에너지대사의 중심기관이다. 지방조직은 해부학적 위치에 따라 내장지방 (EAT)과 피하지방 (IAT)으로 분류되며, 각 조직은 고유의 대사적 특성을 나타낸다. 최근 지방조직 줄기세포가 두 지방조직의 다른 특성을 결정한다고 제안되었으나, 두 지방조직이 다른 근원적 이유는 잘 알려지지 않았다. 본 논문에서는 이질적인 줄기세포군의 특성을 단일 전사체 (Single-cell RNA sequencing) 분석을 통해 비교하고 내장 또는 피하지방 고유의 줄기세포 아집단의 역할을 최초로 규명하였다. 줄기세포에서 지방세포로의 분화 측면에서 크게 3단계로 구분할 수 있으며, 내재적 (Intrinsic) 요인에 의해 분화단계가 결정됨을 관찰하였다. 이와 함께, 내장지방과는 달리 피하지방은 Wnt2를 생성하여 지방분화 및 생성으로의 진행을 억제하는 역할을 확인하였다. 또한 비만 시, 내장지방에만 존재하는 SDC+ 줄기세포군은 섬유성 리모델링을 촉진한 반면, 피하지방 특이적 CXCL14+ 줄기세포 군은 대식세포 침윤을 억제하였다. 그리고 피하지방에만 존재하는 BST2high 줄기세포군은 베이지 전구세포의 특성이 나타남을 확인하였다. 본 연구결과는 지방조직 줄기세포가 내장 및 피하지방조직 차이의 기원임을 최초로 규명함과 동시에 (Wt1 – EAT / Prrx1 – IAT), 내장지방에 의해 유발되는 대사질환 발생과정을 제시하였다.  

 

2. Runx1 and Runx2 inhibit fibrotic conversion of cellular niches for hematopoietic stem cells

저자 저널 이름(발간 월일): Yoshiki Omatsu et al., Nature Communications (2022.05.12)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30266-y

골수에서 니치 (niches)로 알려진 미세환경은 조혈모줄기세포 (HSCs)의 유지, 혈액세포와 면역세포 형성 유지에 필수적이다. 또한 CXC chemokine ligand 12 (CXCL12)-abundant reticular (CAR) 세포나 렙틴 수용체 발현 세포들 (LepR+)은 조혈모줄기세포 미세환경의 주요 구성요소의 역할을 한다. 더욱이, CAR 세포 내에서 특이적으로 발현되는 Foxc1이나 Ebf1/3 전사인자들은 CAR세포의 지방세포 및 골세포로의 분화를 억제하며 HSC niches를 유지하고 형성하는데 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나, HSC niches특성의 분자생물학적 조절에 대한 연구는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 한 편, Runx1은 조혈모줄기세포와 전구세포 (HPSC)의 중요한 조절자로 잘 알려져 있으며, Runx2의 발현은 골분화 및 골격 발달초기에 발현되는 인자로 알려져 있다. 하지만 이 또한 조혈모줄기세포 미세환경 내 Runx 전사인자인 Runx1 Runx2의 역할은 여전히 연구가 필요하다. 이에 본 연구진은, Runx1인자가 우세적으로 CAR 세포에서 발현되며 CAR세포 내의 해당인자들의 역할을 규명하고자 해당 전사인자들이 결핍된 쥐 모델(Runx1f/f or Runx2f/f mice)을 구축하여 분석하였다. 이를 통해, HSC niches Runx1 Runx2가 결핍된 모델에서 형성 및 유지가 잘 되었으며 골수 내에서 섬유화가 증가된 것을 확인하였다. 또한 생체 외 환경에서, Runx1은 전사인자인 Foxc1에 의해 유도되며 CAR 세포 내에서 섬유화와 관련된 유전자 발현이 감소되는 것을 확인하였다. 본 논문에서, 조혈모줄기세포의 미세환경은 섬유화 전환과 더불어 다른 분화세포로의 분화를 막고 조혈모세포와 성체 내 hematopoiesis을 유지하기 위해 Runx1 Runx2가 필요로 하는 것을 최초로 밝혀냈다.

  

 

3. Application of an iPSC-Derived Organoid Model for Localized Scleroderma Therapy

저자 저널 이름(발간 월일): Jie Ma et al., Advanced Science (2022.03.22)

DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202106075

국소피부경화증 (LoS)는 광범위한 조직 섬유화, 염증성 침윤, 미세혈관 변화 등의 특성을 가진 희귀 만성 질환이다. 또한 흔히 홍반 또는 적자색 반으로 시작하여 일정 부위의 피부가 탄력성을 잃고 굳어지는 것으로 잘 알려져 있다. 하지만, LoS의 발병기전과 치료전략에 대한 이해와 연구는 현재 부족하다. 본 논문에서는, LoS피부의 프로테옴 맵 (Proteome map)을 확립하였고 특히 LoS 치료 목적으로 3차원 배양 시스템 내에서의 인간유도 만능줄기세포 (hiPSC) 유래 상피-중간엽 (EM) 오가노이드 모델을 확립하여 병리학적 특성을 분석하였다. 확립한 EM 오가노이드 모델을 활용하여 피부경화증 614개의 단백질들에 대해 proteome 분석을 진행했을 때, 피부 섬유화의 수치가 감소한 것을 확인하였다. 특히 LoS 그룹에서 과발현되는 단백질들은 근육 수축과 발달, Adenosine triphosphate (ATP) 대사와 같은 생물학적 특성에서 높게 측정되었지만 EM 오가노이드를 처리한 그룹에서는 효과적으로 근육 섬유화가 개선된 것을 확인하였다. 이와 함께, 여러 염증성 사이토카인 (Cytokine) 바이오마커들에 대해 면역염색분석을 진행하여 EM 오가노이드 그룹에서 이러한 지표들의 뚜렷한 감소를 확인하였다. 마지막으로, 국소피부경화증을 유발한 쥐 모델에서 EM 오가노이드가 손상된 조직에 대해 회복과 복구를 촉진한다는 것을 밝혀냈다. 본 연구는, hiPSC유래 EM 오가노이드 활용이 국소피부경화증의 병리학적 특성과 피부 기능의 회복을 촉진할 수 있다는 명백한 근거를 제시하여, 재생의학 관점에서 실효성이 매우 새로운 피부경화증 치료용 방법을 제시하고 있다.

 

4. PPARdelta activation induces metabolic and contractile maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

저자 저널 이름(발간 월일): Nadeera M. Wickramasinghe et al., Cell Stem Cell (2022.04.07)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.02.011   

다양한 종류의 세포로의 인간만능줄기세포 (hPSCs) 분화는 생체 외에서 인간 세포 및 조직 연구에 예기치 못한 기회들을 제공하고 있지만, 여전히 조직샘플 및 관련 동물 모델실험에 대한 한계가 존재하는 것으로 알려져 있다. 이러한 한계점들을 극복하기 위해 인간만능줄기세포 유래 심근세포 (hPSC-CMs)는 성공적으로 질병 모델링, 재생의학 및 약물개발에 활용되어왔다. 하지만, hPSC-CMs는 여전히 치료제와 연구에 한계가 있는 T-tubules의 결손 및 수축력, 대사활동, 미토콘드리아 특성, 유전자 발현 및 세포 형태 등 개선해야할 부분들이 존재한다. 해당 논문에서는, 대사경로 조절 기반으로 효율적이며 성숙한 hPSC-CMs로의 유도를 소개하고 있다. 특히, 리간드에 의해 활성화되는 전사인자인 peroxisome-proliferator-associated receptor (PPAR)의 신호전달이 해당작용과 지방대사 (FAO)를 조절하는 것을 단일세포 RNA시퀀싱, Seahorse분석 등 다양한 분자생물학적 기법을 통해 밝혀냈다. 다양한 PPAR 이소형 중에서, hPSC-CMs 내의 PPARdelta (PPARd)의 활성이 해당작용을 FAO로 변형하는 것을 유도하여 PPARd 신호경로를 조절하는 명백한 근거가 소개되었다. 그러나 본 연구는, 아직 중개연구와 연계된 것이 아니며 전기생리학적으로 PPARd의 변화에 대한 온전한 평가를 제공하는 patch-clamp 분석이 시행되지 않았기에 한계점도 함께 존재한다. 그럼에도, 최초로 hPSC-CMs에서의 PPARd 활성이 대사경로 및 미토콘드리아 형태, 유전적 발현 변화 등이 유도되고 이를 바탕으로 성숙한 hPSC-CMs 제작법을 밝혀내어 심장 관련 질병모델링 및 약물독성 분석 등의 기회를 확장하여 생체 내 환경에서의 연구 진행에 대한 가능성을 제시하였다.    

[Clinical and Therapy]

1. Autologous NK cells as consolidation therapy following stem cell transplantation in multiple myeloma

저자 저널 이름(발간 월일): Hareth Nahi et al., Cell Reports Medicine (2022.02.15)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100508  

최근 수년간, 동종 자연살해세포 (Allogenic Natural Killer Cell, NK)에 기반한 면역치료법들은 전도유망한 결과들과 함께 보고되었다. 특히 동종 NK세포는 처음 혈액암 환자 치료에 동종 조혈줄기세포이식 (Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)가 효과적이라는 사실로부터 알려지게 되어 NK세포 기반 면역항암치료분야에서 현재 활발하게 연구되고 있다. 반면에, 1980년대 중반부터 연구가 되었던 자가 자연살해세포 (Autologous Natural Killer Cell)를 탐색하고 연구하는 접근 방식은 아직 거의 없는 실정이다. 본 논문에서는, 다발성 골수종 환자 (Multiple Myeloma, MM)에 자가줄기세포 이식 후 생체 외에서 활성화되고 증대된 자가NK세포를 다량으로 주입했을 때의 치료 실현가능성을 최초로 밝혀냈다. 주입된 NK세포들은 Circulation에서 마지막 주입 후 최대 4주까지 검출되었음을 보고했다. 이와 함께, NK세포들에서 흔하게 발견되는 세린 프로테아제 (Serine Protease)의 종류 중 하나인 혈장 granzyme B수치의 증가현상이 지속적으로 NK세포들을 주입한 그룹에서 나타남을 Plasma proteomic 평가를 통해 확인하였다. 본 연구에서 시행한 6 개월 동안 임상실험에 참여한 실제 MM환자들에게 적용치료법들의 안전성 평가를 진행하였을 때, 부작용 (Severe adverse events, SAE)들과Cytokine Release Syndrome (CRS)은 관측되지 않았음을 보여주었다. 이러한 결과는, 현존하는 동종 자연살해세포 기반의 면역치료법에 적합하지 않은 환자들을 위한 임상학적 지표로서 자가 자연살해세포의 사용의 실현가능성을 제시하는 첫 연구로 보고되었다.      

 

2. Immunoprofiling reveals cell subsets associated with the trajectory of cytomegalovirus reactivation post stem cell transplantation

저자 저널 이름(발간 월일): Lauren Stern et al., Nature Communications (2022.05.11)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29943-9

인간 거대세포바이러스 (Human Cytomegalovirus, HCMV) 재활성화는 동종 조혈모세포 이식 (HSCT) 후 주요 기회 감염로로 잘 알려져 있으며, 이식 후 면역 재구성과 함께 복잡한 과정으로 이루어져 있다. 특히, HSCT 후 면역 재구성은 HCMV질병 재활성화와 밀접한 관계 있다고 알려져 있다. 본 연구진은, 40개 이상의 단일 세포 마커를 동시에 평가가 가능한 질량세포분석기술 (CyTOF)을 이용하여, 임상적으로 중요한 면역 특징을 식별하고 HCMV 재활성화, 면역 재구성 및 임상 결과 간의 복잡한 관계를 규명하였다. 이와 함께, HCMV 재활성화 수치에 따른 동종 HSCT 이식환자 35명을 코호트 격리하여 이식 후 100일간의 선천/후천적 면역세포 재구성 역동성을 CyTOF 결과를 통해 밝혀냈다. 본 연구에서는, HCMV DNAemia의 동역학 (검출 전, 초기 검출, 피크 및 해상도)에 따라 4개의 시점에서 말초 혈액 샘플에 대해 포괄적인 면역표현형을 분석하였다. 이러한 분석결과를 바탕으로 다양한 수치의 HCMV 재활성화를 수반한 환자들에 대한 구별을 할 수 있는 주요 특성으로 mucosal-associated invariant T (MAIT)세포와 effector-memory (EM) CD4+세포가 바이오 마커로의 가능성을 보고했다. 이를 통해 본 연구진은 더 강력한 EM CD4+세포 재구성이 낮은 수치의 HCMV 재활성화 과정을 겪은 환자들에게서 나타나는 특성임을 보고했다. 더 나아가, 해당 논문은 HCMV DNAemia 초기 검출에서의 MAIT세포 수치가 항바이러스치료 및 HCMV 재활성화에 대하여 바이오 마커로의 가능성을 제시하고 있다.

 

[Review – Outlook]

1. Biomaterials to enhance stem cell transplantation

저자 저널 이름(발간 월일): Bhushan N. Kharbikar et al., Cell Stem Cell (2022.05.05)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.04.002

줄기세포의 이식 기술은 재생의학의 발전에 기여함과 더불어 손상되고 노화된 조직을 대체하고 복구할 수 있는 유망한 수단으로 잘 알려져 있다. 그러나, 이식 전/후의 문제들인 낮은 생존율 및 세포 운명조절, 이식한 숙주 조직과의 반응 문제들은 여전히 주요 문제로 여겨지고 있다. 이에 생체재료 활용의 발달은 세포와 생체재료 간의 생리화학적 요인들 (biophysiochemical cues)과 함께 생체재료에 기반한 미세환경 모방기술을 도입하여 줄기세포 이식 전/후의 결과들을 개선시킬 수 있는 획기적인 전략으로 평가되고 있다. 특히 이러한 생리화학적 신호 뿐만아니라 세포의 분화, 증식 및 리프로그래밍 및 후성 유전체 특성 등에 관여하는 세포 외 미세환경조절과 모방에 굉장히 많은 과학자들이 연구를 진행하고 있다. 해당 논문에서는, 최신 연구 보고에 대한 모든 생체 기능성 소재들을 단순하게 소개하는 것이 아니라 다양한 생체 재료 디자인 패러다임을 적용하는 최신 연구동향 및 전략에 대해 강조하며 소개하고 있다. 이는 향후 생체 기능성 소재 기반의 줄기세포 이식 기술 발전과 함께 인류의 건강증진에 박차를 가할 수 있는 재생의학의 진보에 큰 기여를 제공할 것이라고 전망하고 있다.

2. Human organoids in basic research and clinical applications

저자 저널 이름(발간 월일): Xiao-Yan Tang et al., Signal Transduction and Targeted Therapy (2022.05.24)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01024-9

오가노이드는 건강한 사람 혹은 환자로부터 추출된 인간 다기능성 줄기세포 혹은 성체 줄기세포에서 생산되어 인간 장기의 세포 이질성, 구조 및 기능을 보유하면서 시험관 내에서 배양된 3차원 구조 복합체로 정의된다. 이러한 오가노이드를 사용하기 위해 3차원 오가노이드 배양 시스템의 발전은 줄기세포의 형태, 유지 및 분화 기능이 1차 조직 (Primary tissue)과 매우 유사하며 생리학적 그리고 발생학적 연구에도 이르러 매우 큰 영향이 되고 있다. 한 편, 환자 유래 오가노이드는 유래된 장기와 유사하고 인간의 유전정보를 함께 보유하고 있기에 바이오메디컬 연구와 전임상 약물테스트 그리고 현재에는 개인 맞춤형 재생의학, 유전자 수선 및 이식 치료 등 다양하게 활용되고 있다. 최근 수십 년간, 많은 과학자들은 생체 내 장기를 모방한 다양한 유형의 오가노이드를 제작하는데 성공했습니다. 해당 논문에서는, 오가노이드 기술에 대한 최신 동향과 오가노이드의 정확한 개념과 주요 분류에 대해 소개하고 있다. 특히 중점적으로 기초 생물학, 질병 모델링, 약물 스크리닝 및 재생의학 분야에서의 오가노이드 활용 가치에 관하여 소개하고 있다. 이는, 향 후 현존하는 해당 기술에 대한 한계에 대해 극복할 수 있는 통찰력을 제공할 것이라고 평가하고 있다.   

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