저희 연구실은 2010년 9월 제가 Duke 의대와 National University of Singapore (NUS)가 공동 설립한 Duke-NUS Medical School에 조교수로 부임하면서 시작했습니다. 저희 연구실은 실험쥐와 인간줄기세포에서 유래한 신경세포와 뇌 오가노이드를 이용해서 신경세포사이에서 정보전달이 일어나는 시냅스가 어떻게 연결되고 형성되고, 정보 전달 효율이 달라지는지, 그에 따라서 학습과 기억 형성이 어떻게 제어되며, 나아가서 이와 연관된 뇌질환, 특별히 자폐 (autism)와 조헌병 (schizophrenia)의 분자생물학적, 전기생리학적 메카니즘에 대한 연구를 진행하고 있습니다.

자폐와 조헌병은 다른 신경질환과 달리, 유전적 요소가 강하기 때문에, 환자들의 유전적 차이나 결함정보를 우선 알아내고, 이 정보를 이용해서 유전자 조작을 한 쥐나 환자의 체세포로 제작한 유도만능줄기세포에서 분화한 신경세포와 뇌 오가노이드를 이용해서, 전기 생리학과 이미징 테크닉으로 연구하고 있습니다. 여기서 알아낸 메카니즘을 이용해서, 어떠한 약이 치료방법으로 쓰일수 있을지도 같이 연구하고 있습니다.

세부 연구분야와 성과는 아래와 같습니다.

1) Molecular mechanisms underlying synapse development and synaptic plasticity

Luo, Z.G., Je, H.S., Wang, Q., Yang, F., Dobbins, G.C., Yang, Z.H., Xiong, W.C., Lu, B., and Mei, L. (2003). Implication of geranylgeranyltransferase I in synapse formation. Neuron. 13, 703-17.

Je, H.S., Zhou, J., Yang, F., and Lu, B. (2005) Distinct mechanisms for neurotrophin-3-induced acute and long-term synaptic potentiation. J. Neurosci. 14, 11719-29.

Je, H.S., Yang, F., Zhou, J., and Lu, B. (2006) Neurotrophin 3 induces structural and functional modification of synapses through distinct molecular mechanisms. J Cell Biol. 18, 1029-42.

Lu, Z., Je, H.S., Young, P., Gross, J., Lu, B., and Feng, G. (2007) Regulation of synaptic growth and maturation by a synapse-associated E3 ubiquitin ligase at the neuromuscular junction. J. Cell Biol.18, 1077-89. Highlighted in: Faculty of 1000 Biology, 9 Aug 2007. F1000.com/1088748

Yang, F.*, Je, H.S.*, Ji, Y., Nagappan, G., Hempstead, B., and Lu, B. (2009) ProBDNF-induced Synaptic Depression and Retraction at Developing Neuromuscular Synapses. J. Cell Biol. 185, 727-41. *: co-first authors. Highlighted in: 1) BDNF sends mixed signals, J. Cell Biol. (2009) 185:566, 2) Faculty of 1000, 23 Jun 2009. F1000.com/1162040

Je, H.S. *, Ji. Y. *, Wang, Y., Yang, F., Wu, W., and Lu, B. (2011) Presynaptic protein synthesis required for NT-3-induced long-term synaptic modulation. Molecular Brain, 4:1. *: co-first authors.

Je, H.S., Yang, F., Potluri, S., Ji, Y., Nagappan, G., Hempstead, B., Son, Y.J., and Lu, B. (2012) Role of proBDNF to Mature BDNF Conversion in Activity-dependent Competition at Developing Neuromuscular Synapses. PNAS, 109, 15924-9. Highlighted in: Faculty of 1000 Biology, 18 Dec 2012. http://f1000.com/prime/717967152

Lee, K., Kim, Y., Lee, S.J., Qiang, Y., Lee, D., Lee, H.W., Kim, H., Je, H.S., Sudhof, T.C., and Ko, J. (2013) MDGAs selectively interact with neuroligin-2 but not other neuroligins to regulate inhibitory synapse development. PNAS, 110, 336-41.

Je. H.S.#, Yang, F., Potluri, S., Ji.Y., Nagappan, G., Hempstead, B., Son, Y.J., and Lu, B.# (2013) proBDNF and Mature BDNF as Punishment and Reward Signals for Synapse Elimination at Mouse Neuromuscular Junctions. J. Neurosci. 33, 9957-62. #: co-corresponding authors.

Zhang, W., Thevapriya, S., Yu, W., Je, H.S., Tan, E.K., and Zeng, L. (2014) mR-574-5p as APP Target that Mediates Neurogenesis during Brain Development. Nat. Comm. 3; 3330.

Tan, S., Xiao, Y., Yin, H.H., Chen, A.I., Soong, T.W., and Je, H.S. (2018) Postnatal TrkB ablation in corticolimbic interneurons induces social dominance in male mice. PNAS (under revision).

2) Autism & Schizophrenia 관련 연구

Wang, X., McCoy, P.A., Rodriguiz, R.M., Pan, Y., Je, H.S., Roberts, A.C., Kim, C., Berrios, J., Colvin, J.S., Bousquet-Moore, D., Lorenzo, I., Wu, G., Weinberg, R.J., Ehlers, M.D., Philpot, B.D., Beaudet, A.L., Wetsel, W.C., and Jiang, Y. (2011) Synaptic dysfunction and abnormal behaviors in mice lacking the major isoforms of Shank3. Human Molecular Genetics, 20, 3093-108.

Rossi, M.A., Maimon, B., Mak, K., Je, H.S., Yin, H.H. (2012) Prefrontal Cortical Mechanisms Underlying Delayed Alternation in Mice. J. Neurophysiology. 108, 1211-22.

Mabb, A.M. *, Je, H.S. *, Wall, M.J., Robinson, C.G., Larsen, R.S., Qiang, Y., Correa, S.A., and Ehlers, M.D. (2014) Triad3A Regulates Synaptic Strength by Ubiquitination of Arc. Neuron, 82, 1299-316. *: co-first authors. Highlighted in: Faculty of 1000 Biology, 12 Sep 2014. http://f1000.com/prime/718457238

Yuan, Q., Yang, F., Husain, N., Ng, N., Tan, S., Kim, P., Han, W., Nagata, K., Weinberger, D.R., and Je, H.S. (2015) Regulation of BDNF exocytosis and GABAergic interneuron synapse function by the schizophrenia susceptibility gene, dysbindin-1. Biological Psychiatry, 80, 312-322. Cover illustration.

Zhang, W., Kim, P., Chen, Z., Lokman, H., Qiu, L., Zhang, K., Rozen, S.G., Tan, E.K., Je, H.S.#, and Zeng, L.# (2016) MiRNA-128 Regulates the Proliferation and Neurogenesis of Neural Precursors by Targeting PCM1 in the Developing Cortex. eLIFE, 5, e11324 #: co-corresponding authors.

Husain, N., Yuan, Q., Yen, Y.C., Pletnikova, O., Dong, Q., Worley, P., Bichler, Z., and Je, H.S. (2017) TRIAD3/RNF216 mutations associated with Gordon Holmes syndrome lead to synaptic and cognitive impairments via Arc misregulation. Aging Cell, 16, 281-292.

Sun, A.X., Yuan, Q., Yu, W., Lokman, S., Fukuda, M., Lim, K.L, and Je, H.S. (2018) Loss of UBE3A causes BK channelopathy in human induced neuron model of Angelman syndrome. Manuscript in preparation.

3) 사람 줄기세포유래 신경세포와 뇌 오가노이드 관련

Jo, J., Xiao, Y., Sun, A.X., Cukuroglu, E., Tran, H.D., Goke, J., Tan, Z. Y., Saw, T. Y., Tan, C.P., Lokman, H., Lee, Y., Kim, D., Ko, H.S., Kim, S.O., Park, J. H., Cho, N.J., Hyde, T.M., Kleinman, J.E., Shin, J.H., Weinberger, D.R., Tan, E.K., Je, H.S.# and Ng, H.H.# (2016) Midbrain-like organoids from human pluripotent stem cells contain functional dopaminergic and neuromelanin producing neurons. Cell Stem Cell, 19, 248-257. #: co-corresponding authors. Previewed by Marton and Paşca in the same issue of Cell Stem Cell.

Sun, A.X., Yuan, Q., Tan, S., Xiao, Y., Wang, D., Khoo, A.T., Sani L., Tran, H.D., Kim, P., Chiew, Y.S., Lee, K.J., Yen, Y.C., Ng, H.H., Lim, B., and Je, H.S. (2016) Direct induction and functional maturation of forebrain GABAergic neurons from human pluripotent stem cells. Cell Reports, 16, 1942-1953.

4) 신경생물학 관련 새로운 기술개발 (Chemical probe and chemogenetic tools).

Je, H.S.*, Lu, Y.*, Yang, F., Nagappan, G., Zhou, J., Jiang, Z., Nakazawa, K., and Lu, B. (2009) Chemically Inducible Inactivation of Protein Synthesis in Genetically Targeted Neurons. J. Neurosci. 29, 6761-16. *: co-first authors.

Jiang, Z., Belforte, J., Lu, Y., Yabe, Y., Pickel, J., Smith, C., Je, H.S., Lu, B., and Nakazawa, K. (2010) eIF2 phosphorylation-dependent translation in CA1 pyramidal cells impairs hippocampal memory consolidation without affecting general translation. J. Neurosci.30, 2582-94.

Er, J. C., Leong, C., Teoh, C.L., Yuan, Q., Merchant, P., Dunn, D., Sulzer, D., Sames, D., Bhinge, A., Kim, D., Kim, S.M., Yoon, M.H., Stanton, L.W., Je, H.S., Yun, S.W., and Chang, Y.T. (2015) NeuO: a fluorescent Chemical Probe for Live Neuron Labeling. Angrew Chem., 54, 2442-2446.

Kim, B, Fukuda, M., Lee, J., Sanu, S., Khoo, A.T., Kwon, T., Wan, D., Je, H.S.#, and Chang, Y.T.# (2018) A novel fluorogenic chemical probe for direct identification and in vivo imaging of microglia. Manuscript under review at Nature Chemical Biology. #: co-corresponding authors.

저희 연구실은 Duke-NUS Medical School 의 5개 signature research program중에 하나인 Neuroscience and Behavioral Disorder Program에 속해있습니다. 저희 Director는 최근에 U of Wisconsin에서 옮기신 Dr. Su-Chun Zhang으로 Human Stem Cell 을 neural cell 들로 분화시키는분야의 세계적 권위자 입니다. 저희 학교는 MD, Ph.D., MD/Ph.D.를 배출하는 의학전문대학원이고, 싱가폴에서 가장큰 병원 complex (Singapore General Hospital)안에 있기때문에, Translational 한 연구들, 임상과 연관된 연구들이 활발히 이루어 지고 있습니다. 저희학교는 Duke와 공동 설립했기때문에, 반이상의 교수님들이 Duke와 겸임 교수이고, 많은 학생들 또한 미국이나 영국에서 학부를 졸업했기 때문에, 매우 자유로운 분위기에서 연구할 수 있습니다. 현재 저희 연구실은 2명의 박사후 연구원, 3명의 스텝, 3명의 대학원생으로 구성되어 있습니다. 싱가폴은 전세계에서 아마 가장 안전한 도시중에 하나이고, 한인 커뮤니티들이 잘 형성되어 있기때문에, 생활환경은 매우 좋은 편입니다.