본 연구실은 뇌심혈관질환, 즉, 심근경색질환, 뇌졸중, 당뇨병성 족부궤양 및 척수손상 질환을 대상으로 혈관재생과 관련된 다양한 줄기세포에 대하여 연구를 하고 있다. 환자의 심장조직내에서 심장줄기세포를 분리하여 배양하는 기술을 하버드의 피에로 엔버스 그룹과 공동연구를 통하여 확립하였고, 일본의 첨단의료센터의 아사하라 그룹과 다양한 혈관질환 치료에 대응하기 위한 혈관질환 관련 줄기세포의 개발연구 및 작용기작 분석에 주력을 하고 있다. 다양한 줄기세포의 질환별 치료의 유효성 및 작용기작의 분석 연구는 혈관조직 재생을 위한 가장 중요한 기초가 되는 것으로서 성체 줄기세포의 질환 치료 기술 향상을 위한 다각도의 접근을 시도하고 있다. 최근, 교과부의 줄기세포 선도연구과제로서 줄기세포 Niche 연구를 이식효율 향상의 중요한 key라고 생각하여 3차원 세포 융합체 합성법 및 세포시트 공학의 접목 기술을 통한 연구를 수행하고 있다. 또한, 보건복지부의 질병 중심 중개 연구과제로 심장줄기세포를 이용한 기능이 향상된 세포 치료제의 개발연구 및 환자 맞춤형 하이브리드 세포 치료제의 개발 등에 대한 연구가 본 연구실의 큰 연구주제이다. 본 연구를 통하여 심근경색질환 등의 허혈성 질환 치료의 가능성을 한 단계 높이고, 치료기전 연구를 통하여 중요한 타깃을 발굴하여 조직재생의 원리를 이해하는 중요한 단서를 제공하는 것이 1차적인 본 연구실의 목표이다.

또한, 최근에 줄기세포의 Stemness 조절에 중요한 새로운 인자를 발굴하여 유전자결핍 유도 마우스 분석을 통하여 다양한 줄기세포의 다분화능, 자기복제능 등 성상유지에 관여하는 줄기세포가 감추어 놓은 신비의 비밀을 풀기위해 다각도의 노력을 하고 있다.

1. 연구의 배경

심장질환 세포치료를 위한 인체유래 심근줄기세포의 연구
허혈성 심장질환은 심장 구성 세포인 심근세포의 소실로 심장기능이 감소되는 질환이다. 현재 약물이나 중재시술 등과 같은 표준치료법은 환자의 생존률 향상에 기여하고 있지만, 소실된 심근세포를 재생하는 근본적인 치료에는 한계가 있다. 또한, 심장이식은 심장기능을 회복시키는 최후의 수단으로 고려되고 있으나 공여자의 수가 극히 적은 한계성이 있다.
최근, 손상된 심장기능을 회복시키기 위하여 다양한 줄기세포 (배아줄기세포, 역분화 줄기세포, 성체줄기세포 등)를 이용한 세포치료가 새로운 치료기술로 각광받고 있다. 그러나, 줄기세포를 이용한 심근재생에 있어 각각의 줄기세포가 갖고 있는 장단점이 상이하며, 현재까지 심장조직의 재생을 위한 최적화된 줄기세포를 찾는데 연구이 초점이 맞춰져 왔다.
2007년 Piero Anversa 그룹은 심장조직 내 존재하는 잔존심근줄기세포의 발견을 통하여 심장조직의 재생에 최적화된 줄기세포를 찾는 연구에 전환을 가져오게 되었고, 이후 많은 연구자들의 노력으로 Isl-1, Sca-1, c-kit 등과 같은 다양한 세포표면 표지자들을 통해 잔존심근줄기세포가 분리되었다.
그러나, 심장재생을 위한 성체줄기세포 기반의 세포치료제 개발을 위해서는 아직 넘여야할 한계성들이 많이 있다. 특히, 성체줄기세포는 일반적인 배양환경에서 세포를 대량으로 증식시키기 어려우며, 자가 유래 줄기세포를 사용할 경우 환자의 나이나 질환상태에 따라 줄기세포의 기능부전이 야기되는 한계성이 존재한다. 이를 극복하기 위해서는 줄기세포의 기능이 유지된 상태로 대량 증식할 수 있는 최적화된 체외 배양방법 및 줄기세포의 노화억제를 통한 줄기세포의 기능유지 연구가 필수적이다.
이런 한계성에 초점을 맞춰 본 연구팀에서는 인체로부터 추출된 잔존심근줄기세포를 체외에서 대량증식하기 위한 새로운 배양기술 및 줄기세포의 노화억제 연구를 통한 기능회복 연구를 진행하고 있다. 최근에 심장줄기세포의 노화에 관련하는 기전을 밝히고, 체외증폭과정중에 중요한 새로운 물질 발굴, 3차원배양 조건 확립 등 다양한 조직공학적인 연구를 융합적으로 연구를 수행하고 있다. 세포패터닝법, 전기방사법, 3D프린팅법에 의한 심장패치연구에도 많은 관심을 가지고 국내의 여러 그룹과 공동연구를 진행하고 있다.

2. 조혈모세포 유래의 혈관내피 전구세포의 동정과 특징 분석 연구
줄기세포는 조직 미세환경, 즉 Niche에 의해 조절되고 유지된다. 그러나 현재 줄기세포 niche 연구를 위한 적절한 모델이 구축되지 않아 줄기세포 niche에 대한 세포 생물학적, 그리고 분자생물학적인 이해가 부족한 실정이다. 1997년 아사하라 그룹에서 CD34 양성세포로부터 혈관내피 전구세포 (Endothelial Progenitor Cell; EPC)를 분리한 이후, 다양한 연구를 통해 심혈관계 질환 치료를 위해 활발한 연구가 수행되었다. 현재 혈관내피 전구세포에 대한 정의, 명명법, 최적의 분리방법, 배양방법 및 작용기전에 대해 여러 연구자들 사이에서 다양한 의견을 제시하고 있지만, 심혈관 질환에서 혈관내피 전구세포가 세포치료 응용에 적합한 세포 중 하나라는 것은 알려진 사실이다. 본 연구에서는 혈관내피 전구세포 분리과정에서 혈관내포 전구세포 지지세포의 기능과 혈관내피 전구세포와의 상호관계를 확인하고 이에 따른 혈관내피 전구세포의 혈관신생능력을 검증하는 연구를 수행하고 있다.

연구 내용 및 향후 계획

1. 새로운 줄기세포 자가복제능 조절인자 분석 연구
최근에 본 연구실에서 새롭게 발굴된 기능이 전혀 알려져 있지 않은 novel factor의 연구에 많은 인력과 연구비를 투자하고 있다. 이 인자는 미트콘드리아에 존재하는 인자로 Wnt신호유도인자 및 Hypoxia inducible factor-1에 의하여 전사수준에서 유도되어 미트콘드리아의 Dynamics를 극적으로 조절하여 줄기세포의 기능을 유지하는 인자로 동정되고 있으며, 조혈모세포, 혈관내피전구세포, 골니쉬 형성과정에 관여하는 세포 특이적 cre-mice를 활용하여 조건형 유전자결핍마우스의 분석을 수행하고 있다.

2. 혈관내피전구세포 및 심장줄기세포의 혈관재생 기전 분석 연구
Wnt신호 및 Notch신호에 의하여 혈관내피전구세포가 어떻게 골수조직에서 분화되는지 다양한 유전자결핍마우스 및 질환모델을 통하여 혈관재생 연구와 연관하여 연구를 수행하고 있다. 또한, 환자 및 마우스의 심장에서 분리하는 CDC, CPC의 다양한 분리법에 의하여 분리된 심장줄기세포의 기능향상 및 조절기전 분석을 통하여 심장질환 발생시 심근분화 및 혈관분화를 촉진하기 위한 기초연구를 수행하고 있다.

3. 세포패터닝 및 조직공학을 활용한 성체줄기세포 이식법 연구
혈관재생을 위하여 줄기세포 이식체 개발을 위하여 3차 스피어 형성법, 줄기세포 패터닝법, 3D프린팅법, GelMA법 등 다양한 조직공학을 활용하여 심장패치 및 세포이식법을 개발, 심근경색 등 다양한 심장질환의 치료효능 개선을 위한 연구를 수행하고 있다.

4. 성체줄기세포의 노화억제 및 Priming effect에 관여하는 신물질 발굴 연구
본 연구실에서는 혈관내피전구세포 및 심장줄기세포의 체외배양시 세포성 노화의 극복을 위하여 다양한 신규 천연물 및 화합물을 발굴, 특허등록 및 상위 10%의 저널에 꾸준히 논문을 출판하고 있다. 이런 신규 줄기세포의 기능향상 물질을 활용한 신약개발 및 건강보조식품개발, 배양법 개발 등 다양한 연구를 수행할 예정이다.

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